Рациональное применение лекарственных средств

С целью предоставления информации о побочных эффектах препаратов по унифицированному образцу была разработана индивидуальная форма— извещение о НПР и инструкция по ее заполнению, в которой объясняется, какая информация должна быть предоставлена в Научный центр при выявлении НПР.

Наиболее распространенным и удобным методом постмаркетинговой регистрации НПР является система спонтанных сообщений. Основным принципом данного метода является добровольное или законодательно оговоренное информирование врачами и фармацевтами соответствующих регуляторных органов о выявляемых НПР.

Согласно требованиям служб фармаконадзора следует сообщать о:

                    всех новых, не указанных в аннотациях, нежелательных эффектах и неожиданных эффектах «старых» препаратов;

                    серьезных НПР любых препаратов.

Основным преимуществом системы спонтанных сообщений является возможность зарегистрировать очень редкие или неожиданные НПР, так как ЛС в течение длительного времени применяется в очень большой популяции. Например, поражение клапанов сердца при приеме фенфлурамина было зарегистрировано через 24 года после появления данного ЛС на рынке, в основном из—за учащения его применения в качестве средства, вызывающего анорексию. Система спонтанных сообщений позволила выявить такие важные НПР, как увеит при приеме метипранолола, нарушение полей зрения при применении вигабатрина и удлинение интервала QT при приеме цизаприда.

Основным недостатком спонтанной системы сообщений является, как это ни парадоксально, ее опора на работников сферы здравоохранения, поскольку они сообщают далеко не обо всех НПР. Даже в странах с хорошо отлаженной системой фармаконадзора (Австралия, Новая Зеландия, Великобритания, Швеция, Канада) сообщается не более чем о 10 % НПР от числа выявляемых. Причинами этого являются недостаток времени, плохое знание системы и трудности в установлении причинной связи между реакцией и приемом ЛС.

Нежелательные явления (эффекты) — любое неблагоприятное изменение в состоянии здоровья пациента, получающего фармацевтический продукт независимо от причинной связи с этим лечением. Таким образом, нежелательное явление — это:

                    непреднамеренное появление неблагоприятного объективного или субъективного симптома;

                    появление аномальных значений лабораторных анализов (как разновидность объективных симптомов);

                    появление сопутствующего заболевания или утяжеление его течения.

Виды нежелательных явлений

                    Серьезные нежелательные явления

                    Нежелательные лекарственные реакции

                    Неожиданные нежелательные лекарственные реакции

К серьезным нежелательным явлениям относятся:

                    смерть;

                    состояние, угрожающее жизни;

                    состояние, требующее госпитализации или продолжения текущей госпитализации;

                    состояние, приводящее к стойкой или значительной утрате трудоспособности (дееспособности);

                    невынашивание плода, досрочное прерывание беременности в т.ч. по медицинским показаниям, которые возникли в ходе проведения терапии, появление дефекта развития;

                    другое значимое, с медицинской точки зрения, событие.

Смерть пациента по любой причине, безусловно, относится к серьезному нежелательному явлению. Клиническая смерть, закончившаяся успешной реанимацией, относится к состояниям, угрожающим жизни. Вообще, к состояниям, угрожающим жизни, относят ситуации, когда действительно имелась непосредственная угроза жизни пациента, которая была устранена соответствующим вмешательством. К таким состояниям можно отнести, например, сильное кровотечение с потерей сознания, которое, не будучи остановленное, привело бы к смерти больного. В то же время события, которые могли бы при их неблагоприятном развитии привести к угрозе жизни пациента, но не стали развиваться таким образом, не относят к угрожающим жизни состояниям (например, гипертонический криз). Значительной утратой трудоспособности может считаться неспособность выполнять свои профессиональные обязанности, что подтверждается выдачей больничных листов. Термин значительной утратой дееспособности применяется для неработающих лиц и подразумевает невозможность выполнять привычные работы по ведению хозяйства или ухаживать за собой. Под дефектом развития понимают ситуацию, когда во время приема лекарственного препарата у пациентки наступит беременность и после разрешения беременности пострадает новорожденный. Под определение серьезного нежелательного явления может попасть любое значимое, с точки зрения врача, медицинское событие. Если врач считает, что развившееся у пациента событие заслуживает особого внимания, хотя и не попадает под перечисленные выше критерии, он все равно может расценить его как серьезное.

Нежелательная лекарственная реакция — это все неблагоприятные реакции и непреднамеренные реакции организма на препарат, принятый или введенный в любой дозе. Другими словами, о нежелательной лекарственной реакции как о частном случае нежелательного явления следует говорить, когда с большой долей вероятности это нежелательное явление вызвано приемом препарата.

Неожиданные нежелательные реакции — это нежелательные лекарственные реакции, появление или наблюдающаяся тяжесть которых не описаны ранее в доступных материалах о препарате. Например, если в числе нежелательных лекарственных реакций препарата указано развитие или обострение язвенной болезни желудка, а у больного развилось желудочное кровотечение, то такое событие будет рассматриваться как неожиданная нежелательная лекарственная реакция.

Помимо клинических проявлений НПР учету подлежат и нарушения в лабораторных показателях, осложнения, связанные с качеством препарата, а также отсутствие терапевтического эффекта, случаи развития резистентности, последствия применения фальсифицированных лекарственных средств. В большинстве случаев отклонения в лабораторных показателях относят к нежелательным явлениям, если эти изменения являются клинически значимыми. Для каждого лабораторного показателя должен быть установлен предел степени отклонения (например, в 2 раза, на 30% и т.п.).

Побочные действия и противопоказания к назначению лекарственных препаратов

Существует несколько классификаций НПР.

Наиболее часто используется разделение НПР на следующие категории:

Классификация побочных нежелательных реакций (Комитет экспертов ВОЗ)

                    Тип А — зависимые от дозы

                    Тип В — не зависимые от дозы

                    Тип С — эффекты при длительном применении (синдром отмены)

                    Тип D — отсроченные эффекты

Неблагоприятные побочные реакции типа А (зависимые от дозы)

Около 80% всех НПР относятся к типу А и касаются наиболее часто назначаемых препаратов.

Для них характерны:

                    фармакологическое действие препарата;

                    зависимость от дозы;

                    предсказуемость;

                    довольно частое развитие;

                    выявление большей части НПР до широкого применения в практике;

                    относительно низкая летальность при их развитии;

                    реакции гиперчувствительности.

Примером могут служить: кардиотоксическое действие дигоксина, тиреотоксическое — амиодарона, нефротоксическое — фуросемида; НПВС индуцированные поражения ЖКТ; гипотония и ортостатические реакции на прием ряда антигипертензивных средств и т.д.

Действия врача: уменьшить дозу или отменить препарат и оценить влияние сопутствующей терапии.

Неблагоприятные побочные реакции типа В (не зависимые от дозы):

                    не зависят от дозы;

                    непредсказуемы;

                    возникают редко;

                    часто выявляются на стадии широкого применения;

                    обычно серьезные;

                    относительно высокая летальность при их развитии.

Примеры: иммунологические реакции (анафилаксия), идиопатические реакции

Действия врача: отмена препарата и запрет на использование в будущем

Неблагоприятные побочные реакции типа С (при длительном применении)

Возникают при длительном использовании лекарственного препарата

Часто проявляются развитием толерантности, лекарственной зависимости и т.д.

Примеры:
«эффект отмены» — гипертензия после отмены празозина, клофелина, тахикардия после отмены БАБ;

развитие толерантности к нитратам;

синдром Кушинга на СПВС;

пульмонофиброз, вызванный приемом бромкриптина, фенитонина, метотрексата;

«обратная связь» при применении гормонов щитовидной железы, кортикостероидов;

«ломка» при назначении опиатов.

Действия врача: снизить дозу препарата или сделать перерыв/отменить

Неблагоприятные побочные реакции типа D (отсроченные реакции):

                    нечасто встречаемые;

                    обычно дозозависимые;

                    возникают обычно через некоторое время после начала приема препарата.

Примеры: 

                    канцерогенность;

                    нарушение репродуктивной функции;

                    тератогенность;

                    родовая патология/родовой дефект, развившийся по окончании приема пациентом исследуемого препарата до наступления беременности, либо в случае приема исследуемого препарата на фоне беременности.

Действия врача: в зависимости от ситуации.

Причинно-следственная связь между НПР и лекарственным препаратом классифицируется как:

                    достоверная;

                    вероятная;

                    возможная;

                    невозможная;

                    условная/неклассифицированная;

                    не поддающаяся оценке и классификации.

Критериями установления достоверной причинно—следственной связи служат:

                    клинический случай (включая изменения лабораторных тестов), который возник в достоверной временной связи с назначением лекарства и который не может быть объяснен сопутствующими заболеваниями или действием других ЛС и химических веществ;

                    наличие клинически достоверного ответа на отмену и возобновление события при попытке назначить препарат повторно;

                    случай должен быть определен фармакологически или феноменологически.

Причинно—следственная связь не подлежит оценке и классификации при наличии следующих критериев:

                    сообщение о неблагоприятной реакции не может быть оценено из—за недостаточности информации или противоречивости данных; не может быть дополнено или верифицировано;

                    случай неблагоприятного эффекта может быть обусловлен уже известным фармакологическим или аллергическим действием одного из подозреваемых ЛС или химических соединений.

Существует несколько способов определения связи неблагоприятного события с приемом ЛС:

                    Сравнить частоту события у лиц, не принимающих и принимающих ЛС;

                    Оценить реакцию организма на отмену и повторное назначение этого ЛС. Если нежелательное явление исчезло после отмены и вновь появилось после повторного назначения ЛС, скорее всего, речь идет о нежелательной лекарственной реакции.

Всегда следует стремиться установить причинную связь между нежелательным явлением и ЛС.

Для определения степени достоверности причинно—следственной связи между возникшей реакцией и принимаемым пациентом лекарством в клинической практике за рубежом, а последнее время и в России, используют шкалу Наранжо.

Она рассчитана на выявление следующих степеней достоверности причинно—следственной связи: определенная, вероятная, возможная и сомнительная.

Помимо отдельных нежелательных явлений, могут возникать ситуации, требующие быстрого сообщения официальным инстанциям. Это появление информации, которая может существенно повлиять на общий баланс риск/польза для конкретного ЛС, или сведений, на основании которых требуется внести поправки в способы применения препарата. К таким ситуациям относятся:

                    клинически достоверное увеличение частоты развития уже известных серьезных нежелательных лекарственных реакций;