Наследственные болезни

 

1.1.1.5 Нарушения метаболизма металлов

 

Примером нарушения метаболизма металлов может служить изменение обмена меди.

Болезнь Вильсона-Коновалова обусловлена генной мутацией, в результате которой развивается дефицит фермента, тормозящего синтез белка церулоплазмина. Последний, в свою очередь, обеспечивает транспорт меди в организме. Частота заболевания - 2 на 100 000 новорожденных.

При недостатке церулоплазмина повышается концентрация меди в крови и происходит накопление ее в тканях печени и мозга с последующей их дегенерацией. Заболевание чаще проявляется в школьном возрасте. Первыми симптомами могут быть увеличение печени и селезенки, нарушение функций печени (желтуха, рвота, диспепсия, постепенно развивается цирроз), ЦНС (снижение интеллекта, изменение поведения: эйфория, плаксивость), иногда почек, снижение количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в крови. Появляются дрожание рук, нарастает тонус мускулатуры, возникают выраженная ригидность, движения становятся замедленными. Появляются насильственные движения: насильственный плач, смех. Типично появление по периферии роговицы зеленовато-желтого или зеленовато-коричневого пигмента (кольцо Кайзера-Флейшера). Подтверждением диагноза служат повышение концентрации меди в моче до 1000 мкг (при норме до 100 мкг), определение концентрации церулоплазмина в сыворотке крови [11].

 

1.1.1.6 Нарушения свертывающей системы крови

 

Гемофилия А - тяжелое заболевание, обусловленное дефектом фактора VIII свертывания крови. Встречается с частотой 1 на 2500 новорожденных мальчиков. Заболевание распознается обычно на 2-3-м году жизни, а в тяжелых случаях - при рождении (кровотечения из пупочного канатика, внутрикожные кровоизлияния). Для него характерны множественные гематомы. Преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей (коленные, локтевые, голеностопные), подкожные, внутри - и межмышечные гематомы, кровотечения при травмах и хирургических вмешательствах, наличие крови в моче.

Гемофилия В обусловлена снижением активности фактора IX свертывания крови. Встречается в 10 раз реже, чем гемофилия. Клинические проявления заболевания сходны с таковыми при гемофилии А [8, c. 167-168].

 

1.1.1.7 Гемоглобинопатии

 

Заболевания, связанные с нарушением структуры молекулы гемоглобина, называются гемоглобинопатиями.

Наиболее известной формой аномалии гемоглобина является серповидно-клеточная анемия, при которой в 6-м положении (3-цепи гемоглобина глутаминовая кислота замещена валином (HbS) (рис.4). Эта замена обусловливает пониженную растворимость гемоглобина, и у гомозигот эритроциты приобретают серповидную форму.

Рисунок 4 - Замещение глутаминовой кислоты валином

 

Причина анемии - преждевременный гемолиз и распад эритроцитов, обусловленный низкой растворимостью HbS. HbS плохо связывает и переносит кислород, часто обнаруживается у населения регионов с широким распространением тропической малярии, так как гетерозиготы по HbS невосприимчивы к малярии.

К субъективным симптомам относится общая слабость, а также периодические костно-суставные боли, напоминающие ревматические. У значительного количества больных отмечаются внезапные сильные боли в животе, напоминающие симптомы острого живота.

При клиническом исследовании отмечается бледность и желтушность кожных покровов, а также бледность слизистых оболочек. В части случаев отмечается увеличение печени и селезенки. Обращает на себя внимание тот факт, что увеличение селезенки гораздо чаще встречается у детей в первые годы жизни. В более позднем возрасте селезенка может уменьшиться. У детей с серповидноклеточной анемией иногда отмечается общее недоразвитие, они обычно слабые, с коротким туловищем и длинными тонкими конечностями [10, c. 564-567].

 

1.1.1.8 Моногенные заболевания

 

Адреногенитальный синдром относится к группе наследственных нарушений биосинтеза стероидных гормонов. Частота дефицита 21-гидроксилазы - 1 на 5000 новорожденных. Недостаточность 21-гидроксилазы определяет до 90% всех случаев врожденной гиперплазии надпочечников. Известны два классических варианта этой болезни - сольтеряющая и простая вирильная форма. Другие формы встречаются значительно реже.

Сольтеряющая форма характеризуется полным дефицитом фермента и проявляется нарушением солевого обмена (дефицит минералокортикоидов). В патологический процесс вовлекается ренин-ангиотензинная система. У новорожденного отмечаются срыгивание, рвота, симптомы недостаточности периферического кровообращения, сонливость, потеря массы тела. Обезвоживание вызывает повышенную жажду. При биохимических исследованиях выявляются гиперкапиемия, гипонатриемия, ацидоз.

Проста вирильная форма характеризуется прогрессирующей вирилизацией, ускоренным соматическим развитием, повышенной экскрецией гормонов коры надпочечников. У новорожденных девочек при кариотипе 46XX отмечается различная степень маскулинизации (от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно-мошоночных складок с формированием мошонки и пениса). У мальчиков заболевание проявляется на 5-7-м году жизни преждевременным половым развитием [17].

Синдром Марфана - аутосомно-доминантная болезнь, причиной которой является мутация гена белка фибриллина. Описано более 10 вариантов мутаций в одном гене, что обусловливает крайнюю вариабельность синдрома. Семейные случаи составляют 75% всех наблюдений.

При синдроме Марфана нарушен синтез белка фибриллина и соединительная ткань обладает повышенной растяжимостью. Симптоматика синдрома Марфана многосистемная и разнообразная. Основные нарушения скелетно-мышечной системы: высокий рост, длинные конечности, деформация позвоночника (сколиоз, грудной лордоз, гиперкифоз), деформация передней стенки грудной клетки (вдавленная грудь, "куриная" грудь), ненормальная подвижность суставов, плоская стопа, мышечная гипотония. Основные симптомы поражения глазной системы: вывих хрусталика, миопия, отслоение сетчатки, уплощение роговицы, увеличенная длина оси глазного яблока [8, c. 256].

Синдром Элерса-Данлоса  - синдром дисплазий соединительной ткани. Проявляется заболевание гиперэластичностью и ранимостью кожи, ее гиперпигментацией, гипермобильностью суставов, сколиозом, трав-матизацией кожи. Возможно нарушение интеллекта [8, c. 259].

Нейрофиброматоз (НФ) - тяжелая многосистемная болезнь. Популяционная частота - 1 на 3500 новорожденных.

Симптоматика НФ разнообразна, в патологический процесс вовлекаются несколько систем. Диагноз НФ можно поставить при наличии у пациента не менее двух из перечисленных признаков, но при условии, что они не являются симптомами какой-нибудь другой болезни:

1) светло-коричневые пятна  на коже; пигментные пятна появляются  в детстве, и их число увеличивается  с возрастом;

2) наличие двух и более  нейрофибром любого типа или одной плексиформной нейрофибромы; их количество с возрастом увеличивается;

3) множественные, похожие  на веснушки пигментные пятна  в подмышечной ямке, паховой области, на других участках тела со  складками;

4) костные изменения (дисплазия  крыла крыловидной кости, врожденное  искривление или утончение длинных  трубчатых костей, ложный сустав);

5) глиома зрительного  нерва; узелки Лиша (два и более) на радужной оболочке.

Течение заболевания прогрессирующее, клиническая картина разнообразна [16].

Муковисцидоз (кистозный фиброз) обусловлен мутацией гена в 7-й хромосоме. В настоящее время насчитывается более 600 мутаций в гене муковисцидоза.

Заболевание может манифестировать в любом возрасте. У плодов и новорожденных оно проявляется мекониальной непроходимостью. Наиболее частая (75-80%) - смешанная легочно-кишечная форма муковисцидоза. При этой форме легочные проявления возникают на 1-2-м году жизни и характеризуются рецидивирующими пневмониями и бронхитами с последующим развитием эмфиземы легких. Кишечные проявления связаны с нарушением активности ферментов поджелудочной железы. Гнилостные процессы в кишечнике приводят к вздутию живота, появлению обильного жирного стула с резким гнилостным запахом. В некоторых случаях развивается цирроз печени. Реже встречаются преимущественно легочная (15-20%) и преимущественно кишечная (5%) формы [12].

Ахондроплазия (хондродистрофия) обусловлена мутацией гена рецептора фактора роста фибробластов, вызывающей отклонения в активности некоторых ферментов (5-нуклеотидазы, глюкозо-6-фосфатазы), в результате чего нарушаются рост и развитие хрящевой ткани в эпифизах трубчатых костей и в основании черепа. Популяционная частота - 1 на 100 000 человек.

Характерными признаками заболевания являются низкий рост (120-130 см у взрослых) при сохранении нормальной длины туловища, большой череп с выступающим затылком, запавшая переносица. Конечности укорочены, в основном за счет проксимальных отделов бедренной и плечевой костей, кисти широкие и короткие. Дети отстают в моторном развитии, интеллект, как правило, не страдает.

Синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы - заболевание, характери- зующееся умеренной или глубокой умственной отсталостью и рядом физических пороков развития (большие яички, большие оттопыренные ушные раковины, выпуклый лоб и выступающие челюсти). В детстве иногда проявляется гиперреактивностью или аутизмом, в подростковом возрасте характерны общая дружелюбность, застенчивость и неагрессивность, речевые аномалии. Частота встречаемости - 1 на 2000 новорожденных мальчиков. Данное заболевание относится к моногенным, но закономерности наследования этой болезни необычны для Х-сцепленного признака [7, c. 3-5].

 

 

 

 

 

 

 

1.2 Хромосомные болезни

 

Хромосомные болезни — наследственные заболевания, обусловленные изменением числа или структуры хромосом. К хромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом. Хромосомные болезни возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей. Из поколения в поколение передаются не более 3-5% из них. Хромосомными нарушениями обусловлены примерно 50% спонтанных абортов и 7% всех мёртворождений.

Все хромосомные болезни принято делить на две группы: аномалии числа хромосом и нарушения структуры хромосом [1, c. 352].

 

1.2.1 Аномалии числа хромосом

 

Трисомия (47 хромосом) - самое распространенное хромосомное нарушение, вызывающее ранний самопроизвольный аборт, за ним следуют моносомия (45 хромосом) и триплоидия (69 хромосом).

Лишняя или недостающая хромосома бывает материнской или отцовской по происхождению, а ошибка расхождения хромосом может произойти в половых клетках, оплодотворенной яйцеклетке или на ранней стадии развития эмбриона. При самопроизвольных абортах выявляют трисомию по всем хромосомам, кроме 1-й , чаще всего - по 16-й хромосоме . При трисомии лишняя хромосома обычно передается от матери, причем риск возрастает с возрастом женщины. Частая причина триплоидии - диспермия (оплодотворение яйцеклетки двумя сперматозоидами).

Трисомия по половой хромосоме ( XXY , XYY или XXX ), в отличие от большинства аутосомных трисомий, не препятствует внутриутробному развитию. Однако небольшое число новорожденных имеет аутосомную трисомию по 21 хромосоме , 18 хромосоме или 13-й хромосоме (в порядке убывания распространенности). Ребенок с трисомией по 18-й или 13-й хромосоме обычно умирает в грудном возрасте.

Таким образом, у взрослых чаще всего выявляют трисомию по 21-й хромосоме и кариотипы 47,XXY , 47,XXX и 47,XYY .

Синдром Дауна (трисомия по хромосоме 21) — одна из форм геномной патологии, при которой чаще всего кариотип представлен 47 хромосомами вместо нормальных 46, поскольку хромосомы 21-й пары, вместо нормальных двух, представлены тремя копиями (трисомия). Это наиболее частое хромосомное заболевание человека, его частота новорожденных 1-2/1000, и именно этот синдром является наиболее распространенной причиной обращения в медико-генетические консультации. Наиболее важными характеристиками синдрома являются следующие:

а) в большинстве случаев в семье регистрируется только один больной; в очень небольшом числе семей наблюдаются повторные случаи;

б) мужчины с синдромом Дауна бесплодны, однако описано по крайней мере 17 женщин с этим синдромом, у которых были дети. Среди 19 таких детей у 7 имеется синдром Дауна, 9 - нормальные, 2 - умственно отсталые без синдрома Дауна и 2 - мертворожденных монозиготных (МЗ) близнеца, которые учитывались как один индивид.

в) продолжительность жизни больных сокращена. Согласно австралийским данным, опубликованным еще в 1963г., 31,1% больных умирают в конце первого года жизни, 46% - в конце третьего года. Продолжительность жизни укорочена и в поздних периодах жизни. В другой выборке 37 из 73 больных умерли от респираторных заболеваний (туберкулез не учитывался), что в 123 раза выше частоты смертельных случаев по тем же причинам в общей популяции того же возраста. Пять больных умерли от других инфекций. Эти данные дают основания предполагать наличие при болезни Дауна дефекта иммунной системы. Увеличена также частота врожденных пороков сердца. С появлением антибиотиков и развитием сердечной хирургии эти больные живут намного дольше. Однако вряд ли крайние значения продолжительности жизни будут слишком большими, поскольку предполагается, что больные с синдромом Дауна стареют быстрее, чем нормальные люди;

г) в 20 раз повышен риск смерти от острого лейкоза. Причины этого неизвестны.

У новорожденного заболевание можно диагностировать на основании характерного внешнего вида ребенка: череп округлой формы, затылок «скошен», косой разрез глаз, широкая переносица, добавочное веко, маленькие уши. Рот обычно полуоткрыт; язык толстый, часто высовывается изо рта, покрыт поперечными бороздами; кисть руки широкая, пальцы кистей и стоп укорочены, мизинец часто искривлен. На ладони нередко обнаруживается полная поперечная складка (обезьянья складка) [9, c. 424-428].