Нарушение половой дифференцировки (интерсексуализм)

Формирование  пола. Пол человека определяется совокупностью  признаков И включает:

Генетический  пол (генотип), формирующийся при  образовании зиготы и зависящий  от хромосомной конституции сперматозоида (X или Y).

Гонадный пол, определяющийся группой детерминирующих  факторов и формирующийся около 7-й недели внутриутробного развития у эмбриона мужского пола и на 8—9-й  неделе у эмбриона женского пола.

Гормональный  пол, зависящий от типа гонады и спектра  гормонов, которые она продуцирует.

Соматический (фенотипический) пол, формирующийся под влиянием половых гормонов к 20-й неделе гестации и определяемый у новорожденных  по строению наружных гениталий, а начиная  с пубертатного периода — и  по особенностям вторичных половых признаков.

Психический пол (пол самосознания), дифференцирующийся внутриутробно под действием  половых гормонов на высшие и подкорковые  центры ЦНС и окончательно формирующийся  к 2—3-летнему возрасту.

Паспортный пол, определяющийся по соматическому полу — виду наружных гениталий после рождения.

Социальный пол  определяет полоролевое поведение  и окончательно формируется в  пубертатном возрасте.

Гонады у человека образуются на вентромедиальной поверхности  первичной почки и становятся различимы на 3—4-й неделе внутриутробного развития. Первичные половые клетки, которые обнаруживают у зародыша на 1 4 — 1 5 - й день внутриутробного развития, на 4 — 5 - й неделе мигрируют в зачатки гонад. До 7-й недели гонады у плодов женского и мужского пола имеют индифферентное строение.

Дифференцировка мужской гонады определяется генетическим полом и зависит от взаимодействия продуктов ряда генов, отвечающих за детерминацию и дифференцировку  пола. Если генетический пол плода  мужской (карио-тип 46,XY), то под воздействием сигнала, закодированного на коротком плече Υ-хромосомы (ген SRY), на 7-й неделе гестации начинается дифференцировка гонады по мужскому типу: формирование клеток Сертоли, вырабатывающих антимюллеров гормон (АМГ), и канальцев. На 8 — 9 - й неделе дифференцируются клетки Лейдига, с этого же времени начинается секреция ими тестостерона, и к 1 4 — 1 8 - й неделе уровень тестостерона в сыворотке плода достигает уровня взрослого мужчины.

Дифференцировка женской гонады у эмбрионов с  кариотипом 46,ХХ начинается на 8 — 9 - й неделе внутриутробного развития. На 9 — 1 3 - й неделе часть оо-гоний превращается в первичные ооциты, а к 1 1 — 1 6 - й неделе образуются первичные (примордиальные) фолликулы. Считается, что во внутриутробном периоде женские гонады не продуцируют гормоны, и развитие женской репродуктивной системы идет в отсутствие каких-либо гормональных воздействий по так называемому нейтральному, или индифферентному, пути.

Внутренние гениталии  у плодов женского и мужского пола развиваются из д в у х пар  половых протоков — мюллеровых и вольфовых. До 8 - й недели внутриутробного развития строение внутренних гениталий у плодов мужского и женского пола не различается.

У плода мужского пола к 9-й неделе гестации под воздействием АМГ, имеющего местное действие, мюллеровы  протоки почти исчезают. У плода женского пола в отсутствие АМГ мюллеровы протоки персистируют и дают начало маточным трубам, матке и верхней трети влагалища.

Для развития вольфовых  протоков необходимо воздействие тестостерона, причем важна его высокая локальная концентрация. У плодов мужского пола вольфовы протоки дают начало придатку семенника, семевыносящему и семе-извергающему протокам, семенным пузырькам, которые развиваются к 1 4 - й неделе гестации. При отсутствии тестостерона вольфовы протоки подвергаются регрессу после 10-й недели развития, что и происходит при развитии по женскому типу.

Формирование  внутренних и наружных гениталий  по женскому типу происходит в отсутствие каких-либо гормональных влияний.

Наружные гениталии  развиваются из индифферентной закладки: полового бугорка, половых складок, половых валиков и урогенитального синуса. Для дифференцировки наружных гениталий по мужскому типу необходимо присутствие в тканях-мишенях фермента 5-а-редуктазы, которая превращает тестостерон в его более активную форму — 5-а-дигидротестостерон (ДТС). У плодов мужского пола после 1 0 - й недели гестации из полового бугорка развивается половой член, из половых складок — проксимальная часть уретры, из половых валиков - мошонка, из материала урогенитального синуса - предстательная железа и куперовы (бульбоуретральные) железы. Основные этапы, вплоть до образования пенильной уретры, завершаются к 14-16-й неделе внутриутробного развития. В отсутствие 5-а-редуктазы, так же как и в отсутствие тестостерона, формирование наружных гениталий происходит по нейтральному - женскому типу.

Дифференцировка наружных гениталий по женскому типу происходит без влияния каких-либо гормонов, и основные ее этапы приходятся на период от 17-й до 20-й недели гестаиии. Из полового бугорка развивается клитор, из половых складок - малые половые губы, из половых валиков - большие половые губы, из урогенитального синуса - нижние 2/3 влагалища.

После 20-й недели внутриутробного развития у плода  мужского пола происходит миграция яичек  в мошонку, формирование паховых каналов и у плодов обоих полов - рост и окончательное формирование внутренних и наружных гениталий.

Нарушение половой  дифференцировки (интерсексуализм) объединяет группу врожденных различных по этиологии  и патогенезу заболеваний репродуктивной системы, при которых имеется несоответствие одного или нескольких компонентов, определяющих пол. Интерсексуализм может быть диагностирован в любом возрасте, но чаще всего при рождении или в период полового созревания.

Клинически можно  выделить две формы интерсексуализма - с неправильным строением наружных половых органов^ без аномалии наружных гениталий.

Гермафродитизм, или двуполость, является вариантом  интерсексуализма, при котором имеется  врожденное аномальное строение наружных гениталий, затрудняющее определение пола ребенка. Чаше всего выявляется при рождении, встречается с частотой 1:1700-1:2500 новорожденных.

Этиология. Поскольку  дифференцировка мужской гонады определяется генетическим полом и  зависит от взаимодействия продуктов  ряда генов, отвечающих за детерминацию и дифференцировку пола, при нарушении этого процесса дифференцировка гонады по мужскому типу либо не происходит, либо происходит только в небольшой части клеток гонады, либо гонады дифференцируются, а затем начинается их регрессия. В первом случае гонада замещается соединительной тканью, во втором случае при гистологическом исследовании в соединительнотканном тяже находят признаки дифференцировки гонады по мужскому типу, в третьем - яички рудиментарные или отсутствуют. Варианты гермафродитизма, обусловленные аномальным развитием семенника, носят общее название ложный мужской гермафродитизм (ЛМГ).

ЛМГ чаще формируется  при аберрациях половых хромосом, причем в кари-отипе обязательно  присутствует Y-хромосома; мозаичных  кариотипах, например, 45,Χ/46,ΧΥ, 45,Χ/46,ΧΧ/46,ΧΥ; иногда при синдроме Клайнфельтера (47,ΧΧΥ). В ряде случаев больные имеют нормальный набор хромосом - 46, Χ Υ, но есть генный дефект ферментов, участвующих в синтезе тестостерона, анти-мюллерова гормона или рецепторов к этим гормонам. Данные заболевания чаще наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Эндогенная гиперандрогения  или экзогенное введение препаратов с андро-генным эффектом приводят к  маскулинизации гениталий плода  женского пола, и эти варианты гермафродитизма  называют ложный женский гермафродитизм (ЛЖГ).

ЛЖГ формируется  у детей с нормальным женским  кариотипом (46,ХХ), крайне редко —  при синдроме Шерешевского—Тернера (45,Х/46,ХХ). Он может сформироваться под  влиянием тестостерона и других андрогенов, проникающих к плоду через плаценту при андростероме, плохо компенсированном анд-рогенитальном синдроме у матери, приеме во время беременности андрогенов (тестостерон при мастопатии) или больших доз прогестерона, туринала.

90% ЛЖГ обусловлены  избыточной продукцией андрогенов надпочечниками плода женского пола при врожденной гиперплазии коры надпочечников.

Редкой формой нарушения половой дифференцировки, обусловленной аномалией генетического  пола, является истинный гермафродитизм (ИГ). При этой форме у одного и  того же индивидуума имеются гонады как женского, так и мужского пола, причем в ткани яичников присутствуют фолликулы, а в ткани яичек — семенные канальцы.

Причина ИГ не ясна. У больных с мозаичным кариотипом 46,XX/46,XY (химеры) предполагаемая причина  — двойное оплодотворение одной яйцеклетки. У 80% больных ИГ — кариотип 46,ХХ. Описаны семейные формы с ка-риотипом 46,XX, в связи с чем предполагается отсутствие гена репрессора яичек. Допускается возможность минимального мозаицизма (присутствие Y-хромосомы только в некоторых линиях зародышевых клеток).

Патогенез. ЛМГ  формируется на первом этапе развития репродуктивной системы, когда происходит закладка и дифференцировка первичной  гонады. Семенники, как правило, недоразвиты  в большей или меньшей степени, иногда находят тяжи с вкраплениями клеток Лейдига, чаще располагающиеся в брюшной полости и паховом канале. Лишь при синдроме тестикулярной феминизации семенники сформированы правильно.

Дифференцировка внутренних и наружных гениталий  по мужскому типу является гормонально-зависимым, а следовательно, наиболее легко уязвимым процессом. При нарушении регуляции, синтеза, секреции, метаболизма мужских половых гормонов (тестостерона, антимюллерова гормона, дигидротесто-стерона), изменении чувствительности органов—мишеней к ним, экзогенном введении препаратов, обладающих антиандрогенным эффектом, внутренние и наружные половые органы формируются аномально, и их строение зависит от функциональной активности ткани яичка во внутриутробном периоде и варьирует от почти нормального женского до почти нормального мужского. При недостаточности тестостерона внутренние мужские половые органы — семенные пузырьки, придаток семенника, семявыносящий проток, предстательная железа не развиты. В случаях, когда отсутствует и антимюллеров гормон, имеются женские внутренние гениталии — производные мюллеровых протоков — матка, трубы, верхняя треть влагалища. Наружные половые органы всегДа аномальные.

ЛЖГ характеризуется  вирилизацией наружных половых органов. У больных чаще всего есть яичники  и внутренние половые органы по женскому типу. Степень вирилизации наружных гениталий зависит от времени воздействия, его продолжительности и интенсивности. Избыток андрогенов до 1 4 - й недели гестации вызывает срастание губно-мошоночных складок, после 14-й недели — только гипертрофию клитора. Вирилизация касается в основном наружных гениталий, так как для дифференцировки внутренних гениталий по мужскому типу необходима высокая локальная концентрация тестостерона.

При ИГ имеются  одновременно гонады мужского и женского пола, раздельные или объединенные в один орган (ovotestis), внутренние гениталии смешанные — однорогая матка, труба, облитерированное влагалище на стороне, где имеется яичник, семявыносящий проток, придаток семенника — на стороне яичка. Наружные гениталии неопределенные.

Клиническая картина. При всех формах гермафродитизма клиническая картина одинакова: аномальное строение наружных гениталий от почти нормальных женских до почти нормальных мужских, не позволяющее определить пол ребенка. Выраженность нарушений не зависит от генетического пола, формы гермафродитизма, а обусловлена только степенью гормональных нарушений. У лиц женского пола определяются гипертрофия клитора, урогенитальный синус (наружное отверстие уретры и влагалища, открывающееся одним отверстием на промежности, задней поверхности, основании или головке клитора), короткая половая щель, мошонкообразные большие половые губы. Для описания гениталий у детей с интерсексуальным строением наружных половых органов используют шкалу A.Prader (рис. 21.1).

Рис. 21.1. Степени  вирилизации наружных половых органов (Prader Α., 1971).

J степень - небольшая  гипертрофия клитора без вирилизации,  вход во влагалище, развитие  малых и больших половых губ  нормальные;

II степень - намечаются  признаки вирилизации клитора  (головка, кавернозные тела), большие  половые губы увеличены, малые - недоразвиты, вход во влагалище сужен;

IIIстепень - клитор  крупный с головкой и крайней  плотью, напоминающий половой член, большие половые губы мошонкообразные,  общее отверстие уретры и влагалища  - урогенитальный синус, который открывается у корня клитора по типу мошоночной гипоспадии;

IVстепень - клитор  пенисообразный с пенильной уретрой,  открывающейся на нижней поверхности  или под головкой клитора, большие  половые губы не отличаются  от мошонки, сращены по средней  линии;

Vстепень - пенисообразный клитор ничем не отличается от полового члена мальчика соответствующего возраста с отверстием уретры на конце головки, а в старшем возрасте определяется предстательная железа.

У мальчиков  нарушение формирования наружных гениталий  заключается в гипоплазии полового члена, промежности, стволовой гипоспадии, расщеплении и гипоплазии мошонки. Яички чаще не обнаруживают, но иногда их пальпируют в паховых каналах (как правило, гипоплазированные).