1.Толерантность
и тахифилаксия. Определение. Механизмы
(фармакокинетические и фармакодинамические),
обеспечивающие устойчивость функциональных
систем к лекарству. Примеры.
Привыкание к лекарственным
средствам (синоним толерантность к лекарственным
средствам) ослабление эффектов лекарственных
средств, при их повторном применении.
Быстрое привыкание к лекарствам (после
24 введений) обозначают термином тахифилаксия.
Привыкание к лекарственным
средствам может иметь фармакокинетическую
и (или) фармакодинамическую природу. Основой
фармакокинетических механизмов развития
привыкания является снижение концентрации
лекарственных средств в области чувствительных
к ним рецепторов вследствие изменения
при повторных введениях каких-либо параметров фармакокинетики препаратов, например их всасывания,
распределения, снижения биодоступности
за счет усиления биотрансформации, ускорения
печеночного, почечного и других видов
клиренса. Фармакокинетические механизмы
имеют преимущественное значение в развитии
привыкания к препаратам из группы производных
барбитуровой кислоты, транквилизаторам
бензодиазепинового ряда и некоторым
другим лекарственным средствам. При фармакодинамическом
типе привыкания к лекарственным средствам
их концентрация в области соответствующих
специфических рецепторов не изменяются,
однако происходит снижение чувствительности
органов и тканей к препаратам. Причинами
такого рода адаптивной реакции организма
на лекарства являются уменьшение плотности
специфических рецепторов, снижение их
чувствительности к лекарственным средствам
и изменение процесса сопряжения функции
рецепторов, их внутриклеточных посредников
и эффекторных молекулярных систем. Фармакодинамические
механизмы характерны для привыкания
к наркотическим анальгетикам, адреномиметикам,
симпатомиметикам, адреноблокирующим
средствам и др. Весьма часто привыкание
к лекарственным средствам развивается
как в результате изменений их фармакокинетики,
так и вследствие снижения чувствительности
к ним организма.
Привыкание сопровождается
ослаблением различных эффектов лекарственных
средств, включая их основные (фармакотерапевтические)
и побочные эффекты. При этом ослабление
отдельных эффектов в процессе привыкания
к одному и тому же препарату может иметь
разную временную динамику и неодинаковую
степень выраженности. Ослабление терапевтического
действия лекарственных средств, вследствие
привыкания к ним (например: гипотензивного
эффекта ганглиоблокаторов, симпатолитиков
и адреноблокаторов ,при артериальной
гипертензии болеутоляющего действия,
анальгетиков при хроническом болевом
синдроме, бронхорасширяющего эффекта b-адреномиметиков,
при бронхообструктивном синдроме и т.д.)
в практическом отношении нежелательно.
Вместе с тем снижение проявлений побочного
действия лекарственных средств при привыкании
(например: ослабление седативного эффекта
карбамазепина, диспептических расстройств,
вызываемых леводопой, головных болей
и головокружения, вызываемых препаратами
нитроглицерина, и т.д. позволяет достичь
необходимого терапевтического эффекта
при относительно менее выраженных осложнениях
лекарственной терапии).
Привыкание к некоторым лекарственным
средствам (наркотическим анальгетикам,
барбитуратам, транквилизаторам бензодиазепинового
ряда и др.) может сочетаться с формированием лекарственной зависимости.
Одним из основных способов
преодоления привыкания к лекарственным
средствам является увеличение их доз
по мере снижения эффективности препаратов.
Кроме того скорость и выраженность развития
привыкания может быть снижена путем увеличения
интервалов между введениями препаратов,
ограничения продолжительности курсов
лечения, чередования или одновременного
назначения вызывающих привыкание лекарственных
средств с другими препаратами, аналогичными
по эффекту, но с иными механизмами действия,
либо путем комбинированной фармакотерапии,
основанной на различных принципах взаимодействия лекарственных
средств. В случае замены вызвавшего
привыкание препарата другим необходимо
учитывать возможность перекрестной толерантности
к лекарственным средствам, близким друг
к другу по химическому строению.
2. N- холиномиметики.
Локализация N-холинорецепторов, функциональные
особенности. Токсическое действие никотина.
Симптомы отравления, лечение острого
и хронического отравления никотином.
Холиномимети́ческие сре́дства
(холино [Рецепторы]+греч. mimētikos, подражающий,
воспроизводящий; синонимы: холиномиметики)
лекарственные средства, воспроизводящие
эффекты стимуляции холинорецепторов
их естественным лигандом- ацетилхолином.
N-холинорецепторы, возбуждаются
алкалоидом табака никотином в малых дозах,
блокируются никотином в больших дозах.
Получение n-холинорецепторов в чистом
виде стало возможным благодаря наличию
маркера - альфа-бунгаротоксина, полипептида,
выделенного из яда змей. Исследования
очищенного препарата n-холинорецепторов
позволили установить, что они имеют гликопротеидную
природу и состоят из пяти субъединиц.
На эффекторных клетках n-холинорецепторы
расположены трансмембранно: они “прошивают”
всю толщу мембраны, выступая над ней и
частично углубляясь внутрь клетки. Субъединицы
n-холинорецептора образуют канал-ионофор
диаметром приблизительно 6,5 А, проницаемый
для Nа+ и Са+.
Взаимодействие ацетилхолина с n-холинорецептором
и образование между ними комплекса приводит
к открытию канала, входу Na+ в клетку, деполяризации постсинаптической
мембраны и возбуждению эффекторной клетки.
Проведение одного нервного импульса
соответствует открытию 8 тысяч каналов.
Время существования комплекса ацетилхолина
с n-холинорецептором составляет 0,1мс,
после чего ацетилхолин диссоциирует
с рецептора и гидролизуется ацетилхолинэстеразой.
Несмотря на отсутствие медиатора, канал
остается открытым и функционирует 1 мс.
N-холинорецепторы широко представлены
в организме.
Их классифицируют на n-холинорецепторы
нейтрального(Nn) и мышечного (Nm) типов.
Локализация нейтральных N-холинорецепторов
следующая:
• кора больших полушарий, продолговатый
мозг, клетки Реншоу спинного мозга, нейрогипофиз
(повышают секрецию вазопрессина);
• вегетативные ганглии (участвуют в
проведении импульсов с преганглионарных
волокон на постганглионарные);
• мозговой слой надпочечников (повышают
секрецию адреналина и норадреналина);
• каротидные клубочки (участвуют в рефлекторном
тонизировании дыхательного центра)
N-Холиномиметики - рефлекторно тонизирующие
дыхательный центр, имеет растительное
происхождение: лобелин (алкалоид лобелии,
произрастающей в тропических странах,
производное пиперидина) и цитизин (алкалоид
ракитника и термопсиса ланцетолистного,
производное пиримидина)— возбуждают
постсинаптические холинорецепторы в
ганглиях симпатической и парасимпатической
нервной системы, в каротидных клубочках
и в хромаффинной ткани надпочечников
(усиление секреции адреналина). В результате
активируются как адрен-, так и холинергические
влияния на исполнительные органы. При
этом в действии цитизина (препарат цититон)
преобладают адренергические периферические
эффекты (повышение АД, усиление сокращений
сердца), в действии лобелина — холинергические
(возможны брадикардия, снижение АД). Оба
алкалоида рефлекторно (с рецепторов каротидной
рефлекторной зоны) возбуждают дыхательный
центр и применяются в основном как дыхательные
аналептики в случаях острой остановки
дыхания (на фоне длительного угнетения
дыхательного центра эффект нестойкий).
При введении n- холиномиметиков
под кожу и в мышцы для тонизирования дыхательного
центра требуется применять дозы в 10-20
раз больше, чем дозы для внутривенного
введения. При этом цитизин и лобелин как
третичные амины проникают в ЦНС и, возбуждая
n-холинорецепторы головного мозга, вызывают
рвоту, тонико-клонические судороги, брадикардию
и остановку сердца.
Их никотиноподобное
действие стало предпосылкой к использованию
лобелина (таблетки «Лобесил») и цитизина
(пленки и таблетки «Табекс») для облегчения
отвыкания от курения. Применение их с
этой целью противопоказано при органических
заболеваниях сердечно-сосудистой системы,
стойкой артериальной гипертензии, стенокардии,
язвенной болезни желудка и 12-перстной
кишки, кровотечениях.
Токсическое
действие никотина.
Основной путь поступления
никотина в организм – это легкие. Никотин
и другие компоненты табачного дыма при
вдыхании проходят через трахею, бронхи
и попадают в альвеолы, откуда всасываются
в кровь. Через 8 секунд после затяжки никотин
поступает в головной мозг, и его концентрация
начнет снижаться только через 30 минут
после курения. Основной процесс метаболизма
никотина происходит в печени, почках
и легких.
У начинающего курильщика,
как правило, возникает тошнота, а иногда
и рвота – это защитные реакции организма
на отравление. У курильщика появляются:
повышенная возбудимость, улучшение кратковременной
памяти, снижается время реакции, улучшается
внимание, пропадает чувство тревоги,
снижается аппетит, наступает общее расслабление.
Однако, все положительные моменты быстро
сменяются на противоположные, после того,
как концентрация никотина в головном
мозге снижается. Никотин стимулирует
также выработку дофамина — гормона удовольствия
— в соответствующих отделах головного
мозга, вследствие чего и формируется
ощущение удовольствия от процесса курения
и связанных с ним эффектов.
Помимо влияния на
нервную систему, никотин оказывает влияние
на сердечно-сосудистую систему: способствует
повышению артериального давления, сердечного выброса
и улучшению коронарного кровотока, увеличению
доставки крови скелетной мускулатуре.
Однако опять же после того как концентрация
никотина уменьшается, наступают отрицательные
моменты: артериальное давление значительно
падает, доставка кислорода скелетным
мышцам значительно снижается. Никотин способствует
развитию болезней сердца и сосудов: атеросклероза
сосудов, гипертонической болезни, ишемической болезни
сердца, инфаркта миокарда, инсульта.
Очень опасен никотин
для женского организма: он способствует
развитию ранней менопаузы у женщин, развитию остеопороза.
Известно также негативное влияние никотина
на фертильность (способность к зачатию)
и вынашивание плода.
У мужчин никотин оказывает
влияние на либидо и потенцию, жизнеспособность
сперматозоидов.
На фоне курения развиваются
хронические заболевания дыхательной
системы: курение способствует образованию вязкой
мокроты, которая вызывает кашель, затрудненное дыхание.
Особенно мучителен кашель по утрам. Со
временем развивается так называемый
бронхит курильщика. Но возможно развитие
и более тяжелых заболеваний: хронической
обструктивной болезни легких и бронхиальной
астмы.
Никотин обладает канцерогенным
действием (т.е. способствует развитию
рака) и является причиной развития рака
легких, рака мягких тканей ротовой полости
и других. Самое страшное влияние никотина
на организм человека – это способность
вызывать мутации клеток, которые в последующих
поколениях только возрастают, а это приводит
к серьезным заболеваниям или уродствам.
В подавляющем большинстве острого отравления
никотином не вызывается, так как его доза
слишком мала. Но возможны и тяжелые отравления.
У детей, проглотивших одну сигарету или
3 окурка, симптомы отравления никотином
проявляются в 90% случаев (при воздействии
меньших доз — лишь в половине случаев).
У детей младшего возраста 1 мг никотина
может привести к отравлению; для взрослых,
особенно некурящих, 4—8 мг являются токсической
дозой, а доза порядка 40—60 мг может оказаться
смертельной.
Симптомы отравления никотином
Острое
отравление:
Сильное
сердцебиение, экстрасистолия.
Тошнота, рвота, понос, судороги.
Поверхностное, прерывистое
дыхание.
Хроническое
отравление (вдобавок к симптомам острого):
Нарушения дыхания, зрения и
памяти.
Причины отравления никотином
Острое
отравление никотином наступает при одноразовой передозировке,
хроническое - при регулярном приеме определенной
дозы. Доза, превысив которую происходит
отравление, для каждого человека разная.
Смертельная доза никотина - 40-80 мг (столько
содержится в 2-4 сигаретах, но для того,
чтобы отравиться, их следовало бы проглотить).
Большое значение имеет, каким образом
никотин попадает в организм - через желудок
или через легкие. Ребенок может отравиться
или даже умереть, если проглотит хотя
бы одну сигарету. Выкуренная сигарета
у детей обычно вызывает тошноту и рвоту.
Отравление никотином может произойти
не только вследствие курения. Намного
чаще причина отравления - неосторожное
обращение с экстрактами табака, используемыми
в качестве инсектицидов.
Лечение отравления никотином
При
остром отравлении пациенту делают искусственную вентиляцию легких,
назначают лекарства, стимулирующие функцию
сердца и кишечника. Во избежание переохлаждения
показаны теплые компрессы.
Наилучший
способ избежать отравления
никотином — не курить. Если вы не можете отказаться
от этой вредной привычки, отдавайте предпочтение
табаку с небольшим содержанием никотина.
Если пациент проглотил табак и находится
в сознании, нужно срочно вызвать у него
рвоту. Кроме того, ему следует дать понюхать
нашатырный спирт. Благоприятное действие
оказывает крепкий кофе.
При отравлении
никотином в любом случае необходимо обратиться
к врачу!
Врач
сделает искусственную вентиляцию легких,
назначит лекарства, стимулирующие работу
сердца и кровеносной системы.
Часто
в результате отравления проявляются
соматические (физические) поражения.
Вследствие отравления никотином (особенно
у ребенка) может наступить смерть.
Смертельная
доза для взрослого человека - 40-80 м. никотина.
В одной гаванской сигаре или пяти сигаретах
содержится до 90 мг никотина. Однако при
курении в организм попадает намного меньше
этого вещества (около 30% от всего содержащегося
в сигарете и немного меньше при выкуривании
сигары), Если курить не затягиваясь, то
в легкие попадает около 4-5% от всего никотина,
содержащегося в сигарете. В организме
человека расщепление никотина происходит
довольно быстро. Однако, несмотря на это,
курение оказывает резко отрицательное
воздействие на организм человека.
Течение болезни
Скорость
расщепления никотина в организме зависит
от степени отравления. Соматические поражения,
вызванные никотином, как правило, необратимы.
Никотин поражает кровеносные сосуды,
сердце и желудок, способствует расстройству
менструального цикла, половой функции
у мужчин, развитию язв кишечника.
Если
в семье есть маленькие дети, то ни в коем
случае нельзя оставлять сигареты или
окурки в доступном для них месте. Проглотив
одну единственную сигарету, ребенок может
сильно отравиться или даже умереть.
3.Адренолитики. Селективные
β1-адренолитики. Представители.
Фармакодинамика и фармакокинетика этих
препаратов. Показания к применению. Осложнения.
Средства, усиливающие и угнетающие моторику
желудка. Представители. Механизм действия.
Показания к применению, осложнения, противопоказания.
Адренолитики или антиадренергические
средства (adrenolytica адрено- + греч. lytikos способный
растворять, ослаблять) — вещества, понижающие
тонус симпатического отдела вегетативной
нервной системы.
Учитывая механизм действия, их подразделяют
на адреноблокаторы (неселективные и селективные)
и симпатолитики.
Адреноблокаторы - химические вещества
блокирующие рецепторы к медиаторам адреналиновой группы
(адреналин, норадреналин). Являются неоднородной
группой реагентов, действующих на разные
виды адренорецепторов.
β1-адреноблокаторы - снижают артериальное
давление (в основном за счёт снижения
сердечного выброса), замедляют ритм сердечных сокращений.
β2-адреноблокаторы - вызывают бронхоспазм.
Соответственно, блокаторы которые действуют
только на один вид рецепторов называют
селективными.