Иммунная система организма человека

  К цитотоксическим лимфоцитам по происхождению  и функциям близки естественные киллеры (ЕК), которые имеют общих предков-предшественников с Т-лимфоцитами. Однако ЕК не попадают в тимус и не подвергаются дифференцировке и селекции. Эти лимфоциты не имеют рецепторов для антигенов и поэтому не участвуют в специфических реакциях приобретенного иммунитета. ЕК относятся к системе естественного иммунитета и разрушают в организме любые клетки, зараженные вирусами, а также опухолевые клетки. В отличие от цитотоксических Т-лимфоцитов, формирующихся и проявляющих свое действие в организме только после антигенной стимуляции, ЕК всегда готовы к контакту с мишенями и цитотоксическому действию. Механизмы их цитотоксического действия сходны с действием Т-цитотоксических лимфоцитов, индуцирующих апоптоз клеток-«мишеней» посредством перфоринов, гранзимов и других активных субстратов. Маркерами ЕК человека служат поверхностные антигены CD56, CD16.

  Сами  ЕК продуцируют цитокины, активирующие другие клетки иммунной системы, повышая  общий уровень защитных реакций. Мембранный белок CD 16, обладающий свойствами рецептора для иммуноглобулина G, определяет участие ЕК в реакциях антителозависимой клеточной цитотоксичности.

  В-лимфоциты составляют вторую основную популяцию лимфоцитов. Эти клетки составляют 10-15% лимфоцитов крови, 20-25% клеток лимфатических узлов. В-лимфоциты выполняют в организме две роли: обеспечивают продукцию антител и участвуют в представлении антигенов Т-лимфоцитам.

  В-лимфоциты  обладают поверхностными рецепторами  для антигенов, представляющих собой  молекулы иммуноглобулинов, чаше всего  классов D и М, фиксированные на их наружной мембране. На поверхности  одного В-лимфоцита находится 200-500 тыс. молекул одинаковой специфичности. Отделившиеся от В-лимфоцита иммуноглобулиновые рецепторы циркулируют в организме как свободные антитела.

  В-лимфоцит происходит от стволовой кроветворной клетки, проходит созревание в костном  мозге, где на его поверхности  формируются иммуноглобулиновые рецепторы  для антигенов. На каждом лимфоците  формируются рецепторы только для  одного антигена. Созревающий лимфоцит покидает костный мозг и становится антиген-реактивной клеткой, т.е. клеткой, способной к взаимодействию с  одним из многочисленных антигенов, существующих в природе. В отличие  от Т-лимфоцита, который может взаимодействовать  с антигеном только после его  представления антигенпредставляющей клеткой, В-лимфоцит вступает в контакт с антигеном напрямую, без посредников. Эволюция В-лимфоцита после контакта с антигеном может идти Т-зависимым либо Т-независимым путем.

  Т-зависимый  путь, характерный для ответа на большинство антигенов, осуществляется с помощью цитокинов, продуцируемых Т-хелперными лимфоцитами (CD4+). При воздействии антигена одновременно с В-лимфоцитами активируются и Т-хелперы (Тх). Тх продуцируют ИЛ-2, стимулирующий пролиферацию В-лимфоцитов и их первое деление.

  ИЛ-2 и другие Т-клеточные цитокины - ИЛ-4, ИЛ-5 способствуют дальнейшему развитию В-популяции вплоть до формирования конечных плазматических клеток - продуцентов основной массы иммуноглобулинов. Одновременно формируются В-лимфоциты памяти, обеспечивающие быстрый и сильный ответ на повторное воздействие антигена.

  Т-независимый, осуществляется без помощи Т-лимфоцитов и индуцируется некоторыми небелковыми, в том числе микробными, антигенами. Т-независимые антигены обладают митогенным действием и способствуют формированию клона клеток продуцирующих IgM антитела. Т-независимый путь иммунного ответа более примитивен и менее эффективен, так как не сопровождается формированием иммунологической памяти и при нем не происходит переключение синтеза антител с IgM на другие классы иммуноглобулинов.

  Плазматическая  клетка - результат конечной дифференциации В-лимфоцита, относится к короткоживущим клеткам. Плазмациты не имеют на наружной мембране рецепторов для антигена. Они - конечный продукт дифференцировки В-лимфоцитов. Интенсивность синтеза иммуноглобулинов одной плазматической клеткой достигает 1 млн молекул в час. После завершения фазы активной продукции антител плазмациты прекращают свое существование.

  Длительная  продукция умеренных количеств  антител, наблюдается после иммунизации  или инфекционного заболевания, осуществляется одной из разновидностей В-лимфоцитов памяти. Они формируются  в ходе иммунного ответа на антиген, составляют около 1% всех В-лимфоцитов, отличаются долголетием и способностью быстро отвечать на повторное поступление  антигена. В-лимфоциты памяти не имеют  морфологических отличий от других В-лимфоцитов, но обладают активным геном (bcl-2). Продукты этого гена обеспечивают устойчивость клеток к апоптозу, и  они сохраняются в организме  в течение многих лет. В-клетки памяти рециркулируют между кровью, лимфой и лимфоидными органами, но более  всего накапливаются в периферических лимфоидных органах.

  Роль  АПК может играть любая клетка организма, обладающая антигеном МНС II класса и способностью сорбировать на своей поверхности чужеродный антиген. В организме человека антигенами МНС II класса обладают немногие клетки: макрофаги, дендритные клетки, В-лимфоциты, а также клетки Лангерганса и кератиноциты кожи, эндотелиальные клетки сосудов и гломерул почек. Макрофаги, дендритные клетки и В-лимфоциты называют профессиональными АПК, так как они более мобильны, активны и выполняют основной объем функций представления антигенов. АПК имеет на наружной мембране до 2 • 105 молекул МНС II класса. Для активации одного Т-лимфоцита достаточно 200-300 таких молекул, находящихся в комплексе с антигеном.

  Макрофаги - клетки системы мононуклеарных фагоцитов происходят от монобластов костного мозга, которые дифференцируются в моноциты крови. Монолиты, составляющие около 5% лейкоцитов крови, находятся в циркуляции около 1 сут., а затем поступают в ткани, формируя популяцию тканевых макрофагов, количество которых в 25 больше, чем моноцитов. К ним относятся купферовские клетки печени, микроглия центральной нервной системы, остеокласты костной ткани, макрофаги легочных альвеол, кожи и других тканей. Много макрофагов во всех органах иммунной системы. Тканевые макрофаги - клетки с округлым или почковидным ядром имеют диаметр 40-50 мкм. Цитоплазма содержит лизосомы с набором гидролитических ферментов, обеспечивающих переваривание любых органических веществ и выделение бактерицидного аниона кислорода. Макрофаги функционируют как фагоциты. Маркер макрофага - белок CD14 служит рецептором липополисахаридов бактерий.

  Участие макрофага в иммунном ответе состоит  в том, что эта клетка фагоцитирует антигенсодержащие частицы, дезинтегрирует их, превращая белки в антигенные пептидные фрагменты. Последние в комплексе с собственными антигенами МНС II класса макрофаг передает Т-лимфоциту при прямом контакте с ним.

  При этом макрофаг продуцирует лимфокин ИЛ-1, который вызывает пролиферацию лимфоцитов, вступивших в контакт  с антигеном, что обеспечивает формирование клона этих клеток, осуществляющих развитие иммунологической реакции  на антиген.

  Дендритные  клетки составляют вторую группу АПК. Они близки к макрофагам, но не обладают фагоцитирующими свойствами. Это способствует сохранности поглощенных антигенов, которые могут быть полностью разрушены в ходе фагоцитоза. Дендритные клетки содержатся в крови, лимфе и во всех других тканях. Дендритные клетки эпителиальных тканей называют клетками Лангерганса, в лимфатических узлах и селезенке они составляют около 1 % всех клеток. Эти отростчатые мононуклеарные клетки в разных тканях имеют неодинаковую форму и даже названия, однако все они обладают молекулами МНС II класса и способностью фиксировать антигены с формированием комплекса антиген-продукт МНС, представляемого Т-лимфоцитам. Дендритные клетки значительно более активны, чем макрофаги и В-клетки в индукции первичного иммунного ответа: в отличие от других АПК дендритные клетки могут представлять антиген покоящимся Т-лимфоцитам.

  Дендритные  клетки, как и большинство других клеток человека, обладают антигеном  МНС I класса, необходимого для представления  антигена CD8+ цитотоксическому Т-лимфоциту. Поэтому они являются также инициаторами цитотоксических реакций.

  В-лимфоциты обуславливают формирование иммуноглобулинов и действуют как АПК. Особенности В-лимфоцитов как ЛПК состоят в том, что эти клетки вступают в контакт с антигеном через свои специфические рецепторы. Следовательно, в представлении антигена участвуют не все В-лимфоциты, а только те, которые попадают рецепторами к данному антигену. Поступивший в организм антиген распределяется среди относительно небольшого числа высочувствительных к нему АПК. Вследствие этого для индукции иммунного ответа требуется в 10 тыс. раз меньше антигена, чем при его представлении другими видами АПК. Поэтому при небольших количествах антигена В-лимфоциты являются монопольными АПК. Процесс присоединения антигена к В-лимфоциту длится несколько минут, после чего антиген подвергается эндоцитозу, а через несколько часов вновь экспрессируется на мембране клетки в комплексе с молекулами МНС II класса. Далее В-лимфоцит вступает в прямой контакт с Т-клеткой и служит сигналом ее активации. Контакту и активации клеток способствуют дополнительные молекулы на их поверхности, а также продуцируемые ими цитокины.

  Помимо  макрофагов, дендритных и В-клеток для которых представление антигенов входит в число основных функций (профессиональные АПК), в представлении антигенов Т-хелперным лимфоцитам могут принимать участие эндотелиальные клетки, фибробласты, астроциты, клетки микроглии, кератиноциты и некоторые другие, которые при активации способны экспрессировать молекулы МНС II класса и цитокины, активирующие Т-лимфоциты. Так, например, кератиноциты кожи способны воспринять антиген, продуцировать ИЛ-1 и после стимуляции интерфероном экспрессировать молекулы МНС II класса. Контакт этих клеток с Т-лимфоцитами и их стимуляция - элементы патогенеза контактного дерматита, псориаза.

  В осуществлении иммунной защиты организма  принимают участие клетки, которые  не распознают антигены как лимфоциты и не представляют их лимфоцитам, как антигенпредставляющие клетки. Это клетки группы гранулоцитов, которые обладают способностью отличать клетки собственного организма от чужеродных, подвергать последние фагоцитозу и индуцировать воспалительные реакции. Такие же свойства присущи моноцитам, макрофагам и их производным - клеткам, участвующим как в реакциях естественного иммунитета, так и в индукции специфического иммунного ответа в качестве АПК. Вместе с тем механизмы неспецифической и специфической защиты организма тесно связаны между собой. Неспецифическая реакция организма на чужеродные факторы нередко служит началом специфического процесса, который является второй линией защиты от инфекции. Нейтрофильные, базофильные, эозинофильные лейкоциты, а также макрофаги продуцируют цитокины, регулирующие активность лимфоцитов и сами находятся под их контролем. В очагах неспецифического воспаления всегда присутствуют лимфоциты, способные здесь же формировать зоны иммуногенеза. Активные гранулоциты всегда содержатся в зародышевых центрах и других тканях, формирующих иммунный ответ.

  Помимо  фагоцитарных функций, которые клетки осуществляют автономно, гранулоциты  являются непременным участником цитотоксических  реакций, формируемых Т-лимфоцитами. Все фагоциты обдают рецепторами CD 16, CD32, CD64, посредством которых к  ним присоединяются иммуноглобулины. «Вооруженные» антителами фагоциты приобретают специфическую способность  атаковать клетки и структуры, обладающие соответствующим антигеном. Так  «неспецифические» гранулоциты  принимают участие в реализации специфических реакций. Такой феномен получил название «антителозависимая клеточная цитотоксичность» (АЗКЦТ).

  Поглощая  и разрушая значительную часть антиген-содержащих частиц, фагоциты снижают количество антигена в организме, что может ослабить развитие иммунного ответа на него. Эозинофильные лейкоциты обладают цитоплазматическими гранулами, содержащими основной белок, окрашивающийся in vitro такими красителями как эозин. Основной белок и катионный белок, находящиеся в гранулах, обладают высокой ферментной активностью и более токсичны для фагоцитированных гельминтов, чем ферментные системы нейтрофилов. Поэтому эозинофилы обеспечивают наиболее эффективный фагоцитоз гельминтов. Эозинофилы обладают поверхностными рецепторами к IgE, поэтому они участвуют в реакциях АЗКЦТ, опосредуемых антителами класса IgE, и являются одним из источников повреждения не только чужеродных, но и собственных клеток оргазма при аллергических процессах. Формирование и активность эозинофильных лейкоцитов в организме контролируется Т-хелперными клетками (Тх2) через ИЛ-4, ИЛ-5 и другие цитокины, которые одновременно стимулируют продукцию IgE - основного фактора развития аллергических реакций немедленного типа.

  Базофильные лейкоциты составляют около 0,5% всех лейкоцитов крови. Их тканевые аналоги - тучные клетки содержатся в большом  количестве в соединительной ткани  сосудов, кожи, слизистых. В коже содержится около 7000 тучных клеток на 1 мкг ткани, в кишечнике - 20000. В цитоплазме базофилов  и тучных клеток имеется до 100-500 гранул, содержащих гистамин, гепарин, серотонин  и другие медиаторы, которые выходя из клетки оказывают повреждающее действие как на микроорганизмы, так и на собственные окружающие клетки, способствуя  развитию анафилактической реакции.

  Кровяные  пластинки, или тромбоциты, содержатся в крови в пределах 200-400 тыс. на 1 мм3. Эти клетки относятся к системе  свертывания крови и играют существенную роль в воспалительных реакциях, регулируют циркуляцию клеток, фиксацию иммунных комплексов в тканях. Тромбоциты содержат медиаторы аллергических реакций, прямо способствующие развитию аллергического воспаления.