Гормоны

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА И ЕЕ ГОРМОНЫ

Поджелудочная железа обладает двоякой функцией. С одной стороны, она является пищеварительной железой, сок которой через выводной проток поступает в двенадцатиперстную кишку, с другой стороны, в ней образуются активные вещества, поступающие непосредственно в кровь. Соответственно этому в поджелудочной железе обнаруживают секреторную часть (основная масса железы) и особые образования, в которых вырабатываются гормоны. Эти образования были описаны впервые в 1869 г. Лангергансом н носят название островков Лангерганса, или островковой ткани. Островковая ткань диффузно распространена в поджелудочной железе н в общей своей массе составляет меньше одного процента всей массы железы. В островковой ткани гистологически различают четыре вида клеток; α-. β-, C- и D-клетки. β-Клетки составляют около 75% всей массы клеток.

До исследований Меринга и Минковского (1889 г.) поджелудочную железу рассматривали только как пищеварительный орган. В 1889 г. Мерниг и Минковский осуществили операцию удаления поджелудочной железы у собак (депанкреатизацию). Совершенно неожиданным оказалось появление у собак после операции расстройства углеводного обмена (повышение содержания глюкозы в крови — гипергликемия и выделение глюкозы с мочой — глюкозурня). Дальнейшие наблюдения показали, что депанкреатизация вызывает у животных явления, характерные для людей, больных сахарной болезнью (сахарным диабетом). Отсюда стало ясным, что поджелудочная железа не только пищеварительный орган, но обладает еще какой-то важной функцией, предохраняющей организм от расстройства углеводного обмена.

1. Инсулин

Попытки получения активных экстрактов из поджелудочной железы с помощью которых можно было бы лечить людей, больных сахарным диабетом, а также предохранить от заболевания  животных после удаления поджелудочной железы, долго не давали положительных результатов. В 1902 г. Л. Соболев на основании исследований морфологических особенностей поджелудочной железы пришел к заключению, что активное вещество, предохраняющее, организм от сахарной болезни, образуется не по всей железе, а только в островковой ткани. Далее он указал на то, что неудачи в получении активного вещества из островковой ткани объясняются разрушением этого активного вещества протеолитическим ферментом железистой ткани поджелудочной железы. При экстрагировании всей поджелудочной железы в экстракт переходят как ферменты железистой ткани, так и активное вещество из островковой ткани. Соболев предложил метод, позволяющий вызвать перерождение железистой ткани с сохранением островковой ткани. Это достигается путем перевязки протока поджелудочной железы. В перерожденной железистой ткани прекращается образование ферментов, разрушающих при получении экстрактов активное вещество островковой ткани. Далее Соболев указал что материалом для получения активного вещества из островковой ткани могли бы явиться поджелудочные железы новорожденных животных и эмбрионы, так как у них железистая ткань слабо развита, в то время как островковая ткань развита хорошо.

Перевязка выводного протока, а  также заполнение его парафином выключает пищеварительную функцию железы, но не вызывает у животных признаков сахарного диабета.

Сравнительно недавно был предложен  способ, вызывающий перерождение островковой ткани поджелудочной железы при сохранении функции железистой ткани. Это достигается введением в организм животного аллоксана:

В результате перерождения островковой  ткани наступает заболевание  животных, получившее название аллоксанового  диабета (в результате удаления поджелудочной  железы наступает панкреатический  диабет). Аллоксановый диабет можно рассматривать как модель сахарной болезни человека и им широко пользуются для изучения особенностей нарушения обмена веществ при сахарной болезни.

Еще до получения активного  вещества из островковой ткани в 1909 г. а затем в 1916 г. для него было предложено название инсулин (insula— остров).

В 1921 г. Бантинг и Бест, использовав  операцию перевязки протока получили из поджелудочной железы собаки активные экстракты, которые, будучи введенными, в кровь, снижали у животных содержание в ней глюкозы. В результате разработки приемов очистки экстрактов в 1926г. инсулин был получен в кристаллическом виде.

Инсулин оказался белковым веществом, и отсюда стали понятными неудачи исследователей, пытавшихся получить активные экстракты из поджелудочной железы: белок-инсулин расщеплялся трипсином железистой ткани железы и инактивировался. Для получения инсулина в производственных масштабах стали применять экстракцию измельченных поджелудочных желез крупного рогатого скота подкисленным спиртом. При кислой реакции действие трипсина и химотрипсина поджелудочной железы прекращается.

В настоящее время благодаря  исследованиям Сангера выяснена химическая природа инсулина. Макромолекула инсулина построена из мономеров. Каждый мономер в свою очередь построен из двух полипептидов. Один из них состоит из 21 аминокислотного остатка (цепь А), а другой из 30.

В полипептиде А аминокислоты в цепи расположены так: Глиц-Изо-Лейц-Вал-Глут-Цист-Цист-Алан-Сер-Вал-Цист-Сер-Лейц-Тир-Глут-Лейц-Глут-Глут-Асп-Тир-Цист-Аспарагин. N-концевой аминокислотой в этом полипептиде является глицин. С-концевой аминокислотой — аспарагин.

В полипептиде  расположение аминокислот в цепи такое: Фен-Вал-Асп-Глут-Гист-Лейц-Цист-Глиц-Сер-Гист-Лейц-Вал-Глут-Алан-Лейц-Тир-Лейц-Вал-Цист-Глиц-Глут-Арг-Глиц-Фен-Фен-Тир-Треон-Прол-Лиз-Алан. Всего 30 остатков аминокислот.

N-концевой аминокислотой в этом полипептиде является фенилаланин. С-концевой аминокислотой — аланин. Молекулярный вес мономера инсулина равен 6000. в инсулине полипептиды соединены друг с другом через дисульфидные мостики. Схематически соединение их может быть представлено следующим образом:

Известно, что препараты инсулина, изолированные из островковой ткани поджелудочной железы, содержат цинк (около 0,3%). Долго оставалось неизвестным, какое положение занимает цинк в молекуле инсулина. В настоящее время установлено, что с помощью цинка соединяются друг с другом два мономера инсулина с образованием димера с молекулярным весом — 12000. Два димера с помощью электростатических и вандерваальсовских сил соединяются друг с другом с образованием молекулы весом 24000. Соединение трех димеров дает молекулу с весом в 36000 и, наконец, соединение четырех димеров образует молекулу весом 48000. Эти макромолекулы инсулина (весом в 12000, 24000, 36000 и 48000) находятся в организме в состоянии подвижного равновесия. Физиологической активностью обладают мономер, димер, соединение двух, трех и четырех димеров инсулина.

Препараты инсулина, полученные из поджелудочной железы различных видов животных, несколько отличаются друг от друга по своему аминокислотному составу. В пептидной цепи В различных по своему происхождению инсулинов аминокислоты в положении 8, 9 и 10 представлены следующим образом:

 

Инсулин быка	Инсулин свиньи	Инсулин овцы	Инсулин лошади
8 Глут	8 Треон	8 Алан	8 Треон
9 Сер	9 Сер	9 Глин	9 Глин
10 Гист	10 Изолейц	10 Вал	10 Изолейц

Инсулин оказался первым белком, химическое строение которого выяснено до конца. В 1964 г. удалось осуществить синтез инсулина из отдельных аминокислот.

Установление химической структуры инсулина и осуществление  его синтеза является выдающимся достижением биохимии.

Биологическое действие. Гормон влияет на углеводный, белковый, липидный и нуклеиновый обмены. Основная функция инсулина заключается в регуляции обмена углеводов. При недостатке гормона возникают гипергликемия и глюкозурия, что связано с уменьшением проницаемости клеточных мембран к глюкозе, ингибированием глюкокиназы и гликогенсинтетазы. Деятельность пентозного пути нарушается, а это отрицательно отражается на биосинтезе жирных кислот, так как нет должного количества НАД восстановленного. Наличие нужной концентрации инсулина обеспечивает преобладание синтеза белков и липидов над их распадом, отложение в тканях гликогена. Инсулин участвует в биосинтезе клеточных мембран и стимулирует связывание иРНК с рибосомами. Повышение проницаемости мембран связано со способностью дисульфидных групп гормона взаимодействовать с сульфгидрильными группами мембран. Инсулин стимулирует процессы клеточного дыхания и его сопряжение с фосфорилированием.

Патология. При недостатке или отсутствии в организме инсулина возникает сахарный диабет. Причиной могут быть инфекции, токсикозы, панкреатиты, опухоли гипофиза и др. Наступает общая слабость, исхудание, гипергликемия, глюкозурия, полиурия, возникает диабетическая катаракта, помутнение и изъявление роговицы, кома и гибель.

Инсулин получил широкое применение в клинике при лечении сахарного диабета. Его применяют также при лечении некоторых других заболеваний. Инсулин вводят подкожно; при введении через рот он разрушается протеолитическими ферментами. Инсулин легко соединяется с щелочными белками (протаминами) с образованием стойких комплексов. Эти комплексы обладают более продолжительным действием в организме, чем свободный инсулин (депо-препараты).

Инсулин вызывает снижение содержания глюкозы в крови и  усиливает синтез гликогена в  печени и в мышцах. Инсулин, создавая благоприятные условия для проявления активности фосфоферазы, активирующей реакцию перенесения фосфатного остатка от аденозинтрифосфорной кислоты на глюкозу, усиливает процессы потребления глюкозы тканями организма. Инсулин, по-видимому, действует также и на окислительную фазу превращения органических веществ. Наряду с этим инсулин усиливает проницаемость тканей по отношению к глюкозе.

2. Глюкагон

Наряду с инсулином, обладающим способностью снижать содержание глюкозы  в крови (вызывать гипогликемию) и стимулировать синтез гликогена в печени, в островковой ткани образуется гормон, вызывающий повышение содержания глюкозы в крови (гипергликемию) и распад гликогена в печени. Гормон вначале получил название гипергликемический - гликогенолитический фактор, а затем глюкагон.

Гормон глюкагон был открыт недавно  ч предпосылкой к этому послужили  следующие наблюдения.

В ряде случаев было замечено, что  введение в организм инсулина вызывает в первые 10—30 минут гипергликемию, а затем уже гипогликемию. Отсюда возникло предположение, что препараты инсулина содержат какое-то вещество, вызывающее до начала действия инсулина гипергликемию, которая, оказалось, сопровождается распадом гликогена в печени. Отсюда возникло название—гнпергликемическнй глико-генолнтнчсскии фактор. В пользу предположения об образования подобного фактора в поджелудочной железе свидетельствовали также и следующие данные. Аллоксаи при введении его в организм животного (например, собаки) вызывает у него так называемый аллоксановый диабет в результате перерождения β-клеток островковой ткани поджелудочной железы. Гипергликсмню при аллоксановом диабете можно устранить путем инъекций в организм животного инсулина. В опытах на собаках было установлено, что для устранения гипергликемяи при аллоксановом диабете приходится вводить в организм больше инсулина, чем в том случае, когда у тех же собак с аллоксановым диабетом удаляется поджелудочная железа. Приведенные факты указывали на то, что в поджелудочной железе, кроме инсулина, образуется еще какое-то активное вещество. Его удалось получить в кристаллическом виде из препаратов инсулина и из экстрактов поджелудочной железы, и оно получило название глюкагон.

Глюкагон образуется в α-клетках островковой ткани поджелудочной железы и является полнпептидом.

Молекула глюкагона построена  из 29 аминокислот.

N-концевой аминокислотой этого полипептида является гистидин, С-концевой группой — треонин. Последовательность размещения аминокислот в молекуле глюкагона следующая:

Глюкагон по своему физиологическому действию во многом схож с действием адреналина на углеводный обмен.

Биосинтез. Гормон синтезируется из аминокислот в   -клетках островков Лангерганса, а также слизистой двенадцатипёрстной кишки.

Метаболизм. Гормон поступает в кровеносную систему и разносится по всему организму, оказывая влияние на обмен веществ.

Биологическое действие. Гормон активирует фосфорилазу печени, липазы тканей, вместе с инсулином образует единую систему регуляции содержания глюкозы в организме. В этом процессе участвует функциональный аналог гормона – адреналин.

Патология. В клинике встречаются гипо- и гиперпродукция глюкагона. Гипопродукция вызывается инфекционными, а также токсическими поражениями   -клеток.

Открытие глюкагона  представляет большой интерес. Оно  заставляет пересмотреть сложившееся представление о причине возникновения сахарного диабета у людей.

Не исключена возможность, что причиной сахарного диабета  является не только уменьшение объема образования инсулина в Р-клетках  остров-новой ткани поджелудочной  железы, но и увеличение образования в α-клетках той же ткани глюкагона. Установлено, что введение в организм некоторых сульфамидных препаратов (например, N₁-Сульфанил-N₂h-бутилкарбамида) ограничивает образование глюкагона и устраняет гипергликемию в случаях средней по тяжести формы сахарного диабета. Эти препараты получают применение в медицинской практике при лечении сахарного диабета.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ

Половые гормоны образуются в половых  железах, а также в корковой части  надпочечников и в плаценте. Центром образования половых гормонов в мужском организме являются семенные железы (tesles), а в женском организме — яичники (ovaria). Следует, однако, подчеркнуть, что в семенных железах, наряду с преимущественным образованием мужских половых гормонов, образуются в некотором количестве н женские половые гормоны. Точно так же, как в яичниках, вырабатывающих преимущественно женские половые гормоны, образуются в некотором количестве н мужские половые гормоны. Следовательно, в мужском организме обнаруживаются как мужские, так и женские половые гормоны, но преобладают в нем мужские половые гормоны; в женском организме, при наличии мужских половых гормонов, преобладают женские половые гормоны. Интересно отметить, что при известной патологии— гермафродитизме—в организме имеются сдвиги и соотношении образования мужских и женских гормонов. У гермафродитов мужчин увеличена продукция женских половых гормонов, у гермафродитов женщин усилена продукция мужских половых гормонов.