ГЛАВА 3

    ФАРМАКОДИНАМИКА ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

    Молекулярный  механизм действия ГК реализуется путем  регуляции экспрессии ряда генов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях, а также в негеномных эффектах, которые проявляются при использовании высоких доз препаратов. ГК связываются с цито-плазматическими ГК-рецепторами, расположенными внутри клеток-мишеней, регулирующих транскрипцию широкого спектра генов.

    Одной из особенностей ГК является развитие резистентности. Полная устойчивость к действию стероидов наблюдается редко (1:1000 больных). Чаще встречается относительная резистентность, при которой у больных отмечается снижение чувствительности к данным лекарственным средствам, что требует их назначения в высоких дозах. Механизм развития устойчивости к действию стероидов изучен пока недостаточно.

    Основные  эффекты глюкокортикостероидов

    Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие

    Глюкокортикостероиды  являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами и потенциально обладают способностью подавлять большинство механизмов, лежащих в основе воспаления.

    Влияние на водно-электролитный  обмен

    Замедление  выделения из организма натрия и  воды за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев. Усиление выведения калия. Эти минералкортикоидные эффекты в большей степени присущи природным ГК (кортизону и гидрокортизону), в меньшей – полусиснтетическим (преднизолону, метилпреднизолону). У фторированных препаратов – триамцинолона, дексаметазона и бетаметазона – минералкортикоидная активность отсустствует.

    Влияние на углеводный обмен

    Стимуляция  глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости мембран для глюкозы, гипергликемия, глюкозурия вплоть до развития стероидного диабета.

    Влияние на белковый обмен

    Угнетение синтеза белка, усиление процессов  катаболизма, особенно в коже, в мышечной и костной тканях. Это проявляется  похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, стриями, кровоизлияниями, замедлением заживления ран.

    Влияние на жировой обмен

    Перераспределение подкожной жировой клетчатки  по кушингоидному типу вследствие того, что в тканях конечностей  преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса – липогенез.

    Влияние на обмен кальция

    Глюкокортикостероиды  угнетают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию. В результате могут развиваться гипокальциемия,  гиперкальциурия и остеопороз.

    Влияние на сердечно-сосудистую систему

    Глюкокортикостероиды  повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина –II, уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда.

    Недостаточность коры надпочечников характеризуется  низким сердечным выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералкортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.

    Влияние на кроветворение

    Глюкокортикостероиды  вызывают лимфоцитопению, моноцитопению  и эозинофилопению. В то же время, они стимулируют образование  эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Максимум изменений в крови отмечается через 4-6 часов, восстановление исходного состояния – через 24 часа. После завершения длительного курса глюкокортикоидной терапии изменения картины крови сохраняются на протяжении 1-4 недель.

    Влияние на эндокринную систему

    Отмечается  угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой  системы, обусловленное механизмом отрицательной обратной связи. Оно более выражено при длительном  применении ГК и/или использовании препаратов, обладающих продолжительным действием.

    Кроме того, ГК вызывают снижение выработки  половых гормонов, которое является результатом прямого ингибирования их синтеза и уменьшения продукции лютоинезирующего гормона гипофиза.

 

     ГЛАВА 4

    ФАРМАКОКИНЕТИКА  ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

    При приеме внутрь ГК всасываются быстро и практически полностью в верхних отделах тощей кишки. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 часа. Пища несколько замедляет скорость их всасывания, но не уменьшает его степень. При местном применении системная абсорбция ГК составляет в среднем 5%.

    Инъекционные  формы ГК выпускаются в виде различных  эфиров. Наиболее распространенными  являются сукцинаты, гемисукцинаты, фосфаты, ацетаты. Сукцинаты, гемисукцинаты  и фосфаты водорастворимы и при  парентеральном введении обладают быстрым и относительно кратковременным действием. В неотложных ситуациях они являются препаратами выбора и вводятся внутривенно. При внутримышечном введении максимальный эффект развивается через 1-2 часа. Среди водорастворимых существуют и такие эфиры, которые представляют собой пролекарства, например, метилпреднизолона  сукцинат. После внутривенного введения он быстро гидролизуется  с высвобождением активного метилпреднизолона. В то же время ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии, не растворимые в воде. Их действие развивается медленно (часы) и продолжается длительно (недели). Их вводят в суставы, суставные сумки. При внутримышечном введении водонерастворимые эфиры медленно всасываются с началом действия через 24-48 часов, максимумом – через 4-8 дней и продолжительностью действия до 4 недель. Их нельзя вводить внутривенно. В высокой степени ГК связываются с белками плазмы – альбуминами и транскортином.

    Способность связываться с белками плазмы снижается при использовании высоких доз ГК и при гипоальбуминемии (возможны  увеличение объема распределения и повышение токсичности). ГК метаболизируются преимущественно микросомальными ферментами печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов), а также в почках и тканях. Природные препараты метаболизируются быстрее, чем полусинтетические, и имеют менее длительный период полувыведения. Кортизон и преднизон вначале подвергаются пресистемному метаболизму, при котором происходит превращение их  в активные метаболиты – гидрокортизон и преднизолон соответственно.

    Фторированные ГК (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, чем другие, и имеют в 2-3 раза больший период полувыведения и они оказывают большее противовоспалительное, но и большее угнетающее действие на кору надпочечников. Экскреция метаболитов осуществляется почками, путем клубочковой фильтрации и на 80-90% они реабсорбируются в канальцах. От 3 до 20% дозы экскретируется в неизмененном виде. Небольшая часть (в среднем 0,025%) дозы внутривенно введенного преднизолона выделяется с материнским молоком.

 

     ГЛАВА 5

    ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

    Глюкокортикостероиды  могут взаимодействовать с множеством лекарственных средств (табл. 1).

    Таблица 1

    Лекарственные взаимодействия  глюкокортикостероидов

 

    Антациды  уменьшают всасывание ГК при приеме внутрь. Барбитураты, гексамидин, дифенин, карбамазепин, димедрол и рифампицин ускоряют, а изониазид и эритромицин замедляют биотрансформацию ГК в печени. ГК усиливают элиминацию салицилатов, дигитоксина, пенициллина и левомицетина. Несмотря на повышение синтеза факторов свертывания крови под влиянием ГК и вызываемую ими гиперкоагуляцию, непрямые антикоагулянты, фибринолитики и НПВП в сочетании с ГК могут приводить  к геморрагическим осложнениям. Это связано с ульцерогенным и эрозивным действием ГК в желудочно-кишечном тракте. Усиливая противовоспалительное действие ГК,  НПВП  повышают риск развития язв в пищеварительном тракте.

    При сочетании ГК с изониазидом есть вероятность нарушений психики.

    Трициклические  антидепрессанты в сочетании  с ГК могут повышать внутриглазное  давление, что опасно у больных  с глаукомой. При длительном применении снижается противоглаукомный эффект антихолинэстеразных лекарственных средств.

    ГК, особенно при длительном применении, усиливают действие адреномиметиков, так как повышают чувствительность адренорецепторов.

    Теофиллин, стимулируя высвобождение эндогенных катехоламинов и сенсебилизируя в отношении них  миокард,  в сочетании с ГК способствует развитию кардиотоксических эффектов. Одновременно теофиллин за счет активации деацетилазы гистонов, приводящей к торможению транскрипции провоспалительных генов, усиливает противовоспалительное действие ГК.

    Диуретики и амфотерицин В  при сочетании  с ГК повышают опасность развития гипокалиемии. При назначении диуретиков вместе с ГК возможно также усиление мочегонного эффекта, но иногда, наоборот, наблюдается задержка натрия.

    При длительном совместном применении ГК с азатиоприном повышается риск возникновения миопатии, катаракты и других побочных эффектов. Имеются данные об ослаблении действия циклофосфана при одновременном применении его с ГК. Это объясняется замедлением биотрансформации и уменьшением образования активных метаболитов циклофосфана.

    ГК  уменьшают гипогликемизирующий  эффект сахароснижающих лекарственных средств. ГК повышают толерантность к этиловому спирту, хотя уровень алкоголя в крови не изменяют.

 

     ГЛАВА 6

    ПОБОЧНЫЕ  ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ