Цитокиндер – жалпы мағлұмат

Иитерлейкин-6

Қарастырылып отырған цитокиннің көзі ретінде көптеген типті клеткалар болады: Т-хелперлер, моноцит- макрофагтар, фибробластар, эндотелиальді клеткалар, кератиноциттер. ИЛ-6-ның белсенді синтезі бактериялар, вирустар, митогендер, түрлі медиаторлар клеткаларға әсерінен кейін басталады. Көптеген эндогенді және экзогенді заттардың тобына жылдам және айқын реакциясы осы цитокиннің ерте медиаторлар тобына жататындығын көрсетеді. Мұндай кабілеттің бөтен патогеннің организмге түсуінде немесе тіндердің закымдалу кезіндегі шұғыл реакцияның түзілуінде маңызы өте зор. ИЛ-6, ИЛ-1 мен ТNF сияқты жедел фазалы белоктар синтезін шақырады. Сондықтан кабынудың цитокиндер тобына жатады.

Ил-6-ның биологиялық әсерінің спектрі кең және нысана клеткалардың дифференцировкасын кеш кезеңдерінде қамтамасыз етеді. Негізінде В-клеткалардын дифференцировка факторы болып антидене түзуші клеткаларға дейін В-клеткалардың пісіп жетілуіне мүмкіндік жасайды. Костимулятор ретінде жаңағы цитокин митогенге немесе антигенге қарсы Т- клеткалардың пролиферативті жауабын дайындайды, антиген танушы Т- хелперлермен ИЛ-2-нің продукциясының жоғарлауын каматамаісыз етеді. 

ИЛ-6-ның жоғарлауы көптегеи патологиялық жағдайларда анықталады: аутоиммунды ауруларда, псориазда, мезангиопролифративті гломерулонефритте, Капоши саркомасында, алкоголді циррозда, лимфомада, миеломада, бүйректің карциномасында. АИВ- инфицирленген адамдардың В-лимфоциттері ТNҒ -а мен ИЛ-6 жоғары мөлшерде бөледі. Сонымея катар атопиялык аллергиялық раекцияларда ТNҒ-а мен ИЛ-6 жоғарлауы байқалған. ИЛ-6 деңгейінін жоғарлауы жаралы аурудын, панкреатиттің, глютенді энреропатияның, Крон ауруының, арнайы емес колиттың вирусты гепатиттің, біріншілік билиарлы цирроздын асқынуында байқалады.

 

Интерлейкин-7

ИЛ-7 жетілмеген В- клеткалық ізашараларына пролиферативті әсер етеді: пре-ВІ және пре-В2.

ИЛ-7-нін өсу реттеуші белсенділігі және сүйек кемігінің жетілмеген пре-Т- 
клеткаларымен тимусқа таралады.  

ИЛ-7-щң басқа цитокиндерден ажырататын ерекшелігі - тіндік локализациясының щектелуі және бағыттау әсері болып табылады. Ил-7 ИЛ-2 мен бірге катерлі ісіктердің иммунотерапиясында колданылуы мүмкін. ИЛ-7 ісікті клеткалардың апоптозын шақыруға қабйлеті бар, жедел миелобластты лейкоз тобы клеткаларының дефференцировкасын шақырады.

Интерлейкин-8

Төмен малекулалы қабыну цитокині. Қабыну аймағына түрлі клеткалар типтерінің (иейтрофйлдер, моноциттер, эозинофилдер, Т- клеткалар) хемотаксисын қамтамасыз етуші хемокиндер тобына жатады. Көбінесе цитокиндер (ИЛ-1 мен TNF) мен бактериалды энддтоксиндердің әсері арқылы бөлінеді

ИЛ-8-дің продуцент клеткалары: макрофагтар, лимфоциттер, эпитемиальді клеткалар, фибробласттар, эпидермис клеткалары.

Басқа цитокиндер сияқты, ИЛ-8- индуцибильді белок. Оның продукциясы 
митогендер немесе эндогенді регулятордың (ИЛ- 1,35 ФНО-, ГМ-КСФ және т.б.), клеткаларға әсернен кейін басталады.

ИЛ-8-дің негізгі қызметі- нейтрофильдер, макрофагтар, лимфоциттер, эозинофилдер үшін хемоаттрактант ретінде қызмет ету. Ос биологиялык әеерінен басқа, ИЛ-8 нейтрофильдердің адгезивті қабілетін күшейтуді, интергриндер мен адгезивті касиеті бар басқа қосылыстардың экспрессиясын өзгертеді. ИЛ-8-дің клеткалар миграциясын шакыру касиеті патоген енген жерлерде жедел кабыну реакциясына белсенді түрде қатыстушы ретінде анықтайды.

Ил-8 жоғарлауы созылмалы немеее жедел қабыну жағдайлармен ассоциацияланады және жаралы колитпен қаттар ревматоидты артритте нейтрофилдердің тіндік инфильтрациясымен корреляциялайды. ИЛ-8 кабыну орнында ИЛ-1 мен ТNF кейін пайда болады, псориазда маңызды орын алады.

Интерлейкин-10

Бұл лимфокин 17-21 kDа молекулярлы массамен, Т-клеткалармен (Тһу-2), бөлінетін бір қатарлы цитокиндердің антагонисті ретінде қаралуы мүмкіа. ИЛ-10 Тһу-1 клеткаларымен-.бөлінетін INF-гамманын продукциясын тежейді. Сонымен қатар антигенмен мотогендерге Т-клеткалардың пролиферативті жауабын және активтелген моноциттермен ИЛ-1b, ТNҒ және ЙЛ-6 секрециясын тежейді. Ил-10 ІgЕ синтезін стимульдеуі мүмкін. Әртүрлі ісіктерде ИЛ-10-нын жоғарлауы аныкталған. Сонымен катар ИЛ-10 денгейінің жоғарлауы нашар болжамдық көрсеткіш болып табылады.

Интерлейкин-11

ИЛ-11 сүйек кемігінің стромалды клеткаларымен синтезделеді. Нысана клекалары ретінде остеокласттардың гемопоэтикалык ізашарлары болады. Функциалык касиеттері    остеокласттардың     түзілуі, қабынудың     шақырушы     цитокиндердің

продукциясын тежеу ИЛ-11-ші ин виво және ин витрода Т-хелперлердін көмегімен антидене түзілуін күшейтеді, ИЛ-11-ші мегакариоцитозды күшейтеді баскада қан клеткалардың дамуына әсер етеді, мысалы макрофагтардың. ИЛ-11-дін көзі ИЛ-1 мен стимульденген фибробласттарда болады. ИЛ-1 және ИЛ-6 тәрізді жедел фазалы белоктардың синтезіне қатысады.

 

Интерлейкин-12

ИЛ-12 массасы 70 kDa гликопротеин болады, 2 гликолизденген суббірліктен тұрады: р40 р35 дисульфитті байланыспен өзара байланысқан. Суббірліктер әр түрлі бір-біріне тәуелсіз гендермен кодталады. ИЛ-12 бөлетін клеткалар көп мөлшерде р40-ты секрециялайды. р40 рецептормен байланысуға қатысады, ал р35 сигналды өткізуге қажет. ИЛ-12 – ші активтелген макрофагтармен бөлінеді және иммундық клеткалық раекцияларға әсер етеді. ИЛ-12-ші ЛАК жүйенің клеткаларының литикалық активтігін жоғарлатады. ИЛ-12-ші Т және NK клеткалардың активациясында өспелі фактор ретінде әсер етеді. Бұлжағдайда ИЛ-12 INF-гамма секрециясының индукторы ретінде және ИЛ-4 пен индуцирленген JgE  синтезінің ингибиторы ретінде әсер етеді. ИЛ-12 макрофагтардың цитотоксикалық әсерін күшейтеді, ал оның макрофагтар арқылы продукциясының жетіспеушілігі ісікке қарсы активтілікті төмендетуге мүмкін. ИЛ-12 өкпенің қатерлі ісігінде ісікке қарсы әсерін көрсетеді. Тік ішек қатерлі ісігінің ұлғаюы ИЛ-12 – нің продукциясының төмендеуімен және ИЛ-10-ның продукциясының күшеюімен ассоциялайды.  

 

Цитокиндер рецепторларымен сигналдардың берілуі.

Цитокиндер гемопоэтикалық клеткалардың  пролиферациясы және дифференцировкасының реттеушілері болып табылады және цитокиндер рецепторларының активациясы арқылы әсер етеді. Бұл рецепторлардың жеке кинозды домендері жоқ, дегенмен, тирозин қалдықтарымен фосфорилизденеді. Осы фосфорилиздену себебі Jak  тирозиназалар болып табылады. Олар циткиндердің рецепторларымен ассоцирленген, бірақ цитокиндердің әсерінен рецепторлар агрегирленбей олар белсенді емес трансфосфорилирлену арқылы агрегациядан кейін  Jak  белсендіріледі. Белсендірілген Jak рецепторлардың цитоплазмалық бөлімінде көптеген тирозиндерді фосфорлайді. STAT  жалпылама атымен белгілі белоктарымен танымал белок молекулалары енді осы фосфотирозиндермен қосылады (Signal Transducers and activators of transcription).

 

IFN  және басқа цитокиндер:

 активация жолдарының  қиылысуы.

Көптеген IFN – индуцирленетін гендер экспрессиясы басқада цитокиндермен стимулденеді: ИЛ (ИЛ-3; ИЛ-4; ИЛ-5; ИЛ-6; ИЛ-10); ісіктер некроз факторымен (TNF); өсудың тромбоцитарлы факторы (PDGE); өсудің эпидермальды факторы (EGE);  гранулоцит-макрофаг колонистимулдеуші факторы (GM-CSF) және т.б.

Осы цитокиндермен индукция STAT факторларының активациясы арқылы жүреді. Осы топтың белоктары аминқышқылды кезектестігі және молекулярлы массасы жағынан ұқсастықтары болады. GAS пен бөлшектік гомологиясы бар сайт арқылы STAT факторлары мен индуцирленетін цитокиндер өзара байланысады, мысалы, APRE немесе IL-6RE IL-6-ға және SIE сайты өсу факторына арналған .

ДНК элементтерімен ұқсас туыстық факторлардың өзара байланысы нәтижесінде әртүрлі цитокиндермен гендердің активациясы жолдарының қиылысуы болады.

SH2 – доменмен өзара байланысады, гомо – және гетеродимерлер түзе отырып, GAS  тәрізді элементтермен әрқалай байланыса алатындай. Мұндай элементтер өзіндік полиндромды таныстырылады. Өзара әсерлесу сайттың полиндромды элементтерінің арақашықтығына тәуелді: n=5 сайт STAT  тұқымдасының барлық таныструшыларымен байланыса алады. N=4 STAT3 пен байланысса, n=6 – IL-4 STAT пен байланыса алады.

IFN – гамма басқа да цитокиндермен  бірге Th1 – клеткасының және цитотоксикалық  Т-лимфоциттердің белсенділігінің  регуляциясына бірге қатысады. ИЛ-2 Т және В – лимфоциттерінің  пролиферативті және дифференцирлеуші  жауабын активтентірсе, IFN – гамма лимфоциттердің пролиферативті жауабын ингибирлейді. В – лимфоцит тәрізді Т – лимфоциттерде жетілуге қатысады, сонымен қатар осы рецепторларды апликациясы арқала ИЛ-2-ге сезімталдығын жоғарлатады.

 

Цитокиндер: гормональды

сигналды өткізу механизмі.

Гематопоэтикалық цитокиндер  тұқымдасының рецепторларына СТГ рецепторы мен пролактин рецепторларының қосылуы және бұларға жататын эритропоэтикалық  гранулоцит колониясының өсу факторлары, гранулоцит және макрофаг колониясының өсу факторлары және интердейкиндердің , СТГ және пролактиннің белсенділігін экспериментальды мәліметтер бойынша теориялық базаға әкеледі. Осыған байланысты әртүрлі цитокиндер гормональды  сигналды өткізудің спецификалылығын қамту механизмі туралы сұрақ туындатады.

Мысалы, тышқандарда STAT1 генінің өшірілуі интерферон сигналының тежелуіне әкелді, ал басқа циткиндердің, СТГ-ны қоса алғанда, әсерлеріне әсер еткен жоқ.

Сондықтан өсу гормонын, сонымен қатар пролактин сияқты, цитокин сияқты зерттеуге немесе қарауға болады немесе керісінше, барлық цитокиндерді және өсу факторларын гормондар деп санауға болады.

 

Цитокиндер: Морфологиялық

трансформациядағы ролі.

Неопластикалық трансформация, сонымен қатар мотогенді стимулдер кезіндегі қалыпты клеткаларда пайда болатын локомоторлы фенотиптің пайда болуын анықтайтын молекулярлы механизмдер әліде анықтаудан алыс. Осы өзгерістердің пайда болуына жауапты,  сигналдардың берілу тізбектерінің айқаспаларының ішінде кейбір негізгі түйіндері ғана анықталған. Анықталғандай, көптеген цитокиндер біруақытта митогендерде, мотогендерде болып табылады. Осы негізде толық сипатталған HGF/SF болып табылады.

Басқа да цитокиндердің мотогенді эффектерінің молекулярлы негіздері одан да нашар зерттелген, бірақ HGF/SF-гі сияқты, олар Ras-P13K сигналды жолдары және Ras-MAPK сигналды жолдарының стимуляциясымен байланысты деген пікір бар.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jak-STAT жолының қолданылуымен гамма-интерферон рецепторынан сигналдың берілуінің қарапайым схемасы. Рецептордың екі суббірлігі Jak тирозинкиназалармен ассоцияцияланған. Интерферонды байланыстырған кезде активтелген рецепторлы комплекс STAT белоктарын фосфорлайды, олар ядроға димеризацияланып және транслоцирленіп, сәйкес гендерді активтейді.