Цитокиндер – жалпы мағлұмат

Цитокиндер – жалпы мағлұмат.

Барлық жасушалар белгілі қызмет атқарады және бір-бірімен әрекеттеседі, ол биологиялық емес зат – цитокинмен – иммунды реакция реттеушісі арқылы жүзеге асырады. Цитокиндер – иммунды жүйенің әртүрлі класстары бір-бірімен ақпарат алмасып, қорғаныс координациясын жүзеге асырады. Клетканың бетіндегі рецепторларға әсер етуші  цитокиндер «цитокин ортасы» - ауысып отыратын сигналдар матрицасы болып табылады. Әртүрлі тіндерде өзінің сау «цитокинді ортасы» болады. Цитокиндердің бірнеше түрі табылған.

Циткиндер – лимфоциттер өздерімен және де фагоциттермен әрекеттескенде басты маңызды элемент болып табылады. Т-хелпер цитокині әртүрлі клеткалардың жұмысын координациялауға көмектеседі. 1970 ж. интерлейкиндер ашылғаннан бері 20 биологиялық белсенді заттар табылған . Әртүрлі цитокиндер иммунокомпонентті клеткалардың дифференцировкасын, пролиферациясын реттейді. Мұны цитокиндердің клиникалық қолданылуында ескеру қажет.

Өсу факторымен параллельді түрде иммунды жүйенің клеткаларымен әрекеттесетін экстраклеткалық сигналды ақуыздар идентификацияланады.

Бұл паракринді және аутокринді функцияларды реттейтін локальды пептидтік гормондар (интерлейкин, интерферон, TNF); клеткалық пролифератифті каскадын белсендендіріп, модуляцияланған иммунды жүйедегі клеткалардың өзара тікелей әсерлерімен немесе клеткалар арқылы әрекеттесетін медиатор каскадын іске асады.

Иммунды жүйедегі клеткаралық сигнализация клеткалардіың өзара тікелей әсерлесуімен немесе клеткаралық әсерлесетін медиатордың көмегімен іске асады. Гемопоэтикалық және иммунокомпонентті клеткалардың дифференцировкасы , клеткаралық әсерлесуді оқығанда үлкен белокты табиғаты бар ерігіш медиаторлардың әр түрлі топтары ашылды (байланыс белоктары). Эндокринді  әсер етуіне байланысты бұл категориядан гормондарды алып тастайды. Көп клеткалы ағзаларда морфогенезді және тіндердің дегенациясын реттейтін нейромедиаторлар гормонмен бірге химиялық сигнализация тілінің негізін құрайды. Иммунды жауаптың оң және теріс жауабында ол орталық рольды атқарады. Цитокиндер өздерінің рецепторларының белсенуі арқылы әсер көрсетеді. Цитокиндердің бөлінуі функциясына байланысты емес, ол үшжақты структура сипатына байланысты. Олардың жарты бөлігі Т-клеткамен өндірілген. Цитокиннің басты биологиялық активтілігі- дамудың барлықө этапындағы иммунды жауаптың реттелуі. Толығымен осы үлкен топ әр түрлі үрдістерді қамтамасыз етеді:

• Функциональды белсенді иммунокомпонентті клеткалардың пролиферациясымен дифференцировкасы.
• Хемотаксис антиген экспрессиясы және әр түрлі маркерлердің өзгеруі.
• Иммуноглобулин синтезінің қайта қосылуы.
• Макрофагтардың цитотоксикалық қасиетінің индукциясы.
• Қабыну ошағының қалыптасуы.

Цитокиндер – (молекулалық массасы 8-80 КДа) аутокринді немесе паракринді әсер ететін ұсақ белоктар. Осы жоғары белсенді молекулалардың түзілуі және босап шығуы аз уақытта жүзеге асады және қатаң реттеледі. Лимфоцитпен синтезделетін пролиферация және дифференцировка реттеушісі болып табылатын цитокиндерді , сонымен қатар иммунды жүйеде лимфокиндер деп те атайды. Олар өзіне (IL) – (Inter аралық leukins – қанның ақ жасушалары) интерлейкиндерді, интерферондарды және стимулдеуші фактор колониясын қосады  IL қанның ақ жасушаларына әсер көрсетеді. Стимулдеуші фактор колониялары гематопоезді стимулдеп, ақ және қызыл қан клеткаларын айналдыру үрдісін стимулдейді. Кейбір цитокиндер жүйке клеткаларының пролиферациясын және гендердің экспрессиясын реттейді. Цитокиндер бірнеше топқа бөлінеді: Гематопоэтин, Интерферон, TNF – туысты молекулалары, иммуноглобулин және хемокин супертуыстастығының мүшелері.

Көптеген ауыр өтетін аурулар ИЛ-1-ң және ФНО альфаның деңгейін жоғарлатады. Бұл цитокиндер фагоцитті белсендіріп, олардың қабыну кезінде миграциясын, сонымен қатар қабыну медиаторларының босап шығуын – липидтуындылары, яғни простогландин Е2, тромбаксан және тромбоцитті белсендіретін факторды қамтамасыз етеді. Сонымен бірге олар тікелей немесе жанама артериолаларды кеңейтіп, адгезивті гликопротеидтердің синтезін шақырады, Т және В лимфоциттерін белсендендіреді. ИЛ1 моноциттердің және нейтрофилдердің хемотаксисін қамтамасыз ететін ИЛ8-ң синтезінің бастапқы көзі. Бауырда альбумин синтезі төмендеп, қабынудың жедел фазасының белоктарының синтезі жоғарлайды. С реактивті белоктың деңгейі (өлген  және зақымданған клеткамен),  микроорганизмдермен мың есе жоғарлауы мүмкін. Әр түрлі ағзада екіншілік амилоидозға әкелетін амилоид А концентрациясы да сарысуда өсуі мүмкін. Қабынудың жедел фазасының медиаторы болып ИЛ6 табылады. ИЛ1 және ФНО альфа бір-бірінің әсерін күшейтеді, сондықтан осы екі цитокинді аз дозада қосып қолдану полиорганикалық жетіспеушілік және тұрақты артериалды гипотонияны қолданады. Олсы кез-келген екеуінің біреуінің белсенділігін тежеу науқас жағдайын жақсартады. ИЛ1 Т,В лимфоциттерін 390 та жақсы белсендіреді. ИЛ1 және ФНО альфа дененің майсыз массасының  және тәбеттің төмендеуіне әкеледі, нәтижесінде кахексияға әкелетін ұзақ лихорадкалық жағдай туады. Осы цитокиндер қан ағымына аз уақытта түсіп, жақсы әсер көрсетеді де ИЛ6-ң өндірісін бастайды. ИЛ6 қанда үнемі болады, сондықтан оның концентрациясы жоғары мөлшерде лихорадкалық жағдаймен басқада инфекциялық көріністерде айқын болады. ИЛ6 ИЛ1 және ФНО альфа мен салыстырғанда летальды цитокин емес. Иммунды жүйенің клеткалары бір-бірімен лимфокин арқылы араласады. Бұл өте күрделі коммуникациялық жүйе. Лимфокиндер тек қалыпты физиология және патофизиология жолдарында орын алған эндогенді полипептидті медиатордың подгруппасы. Трансгеназа көмегімен цитокиндер және олардың рецепторы туралы маңызды информация алады. Көптеген аурулар осы немесе басқа да цитокин топтарының суперэкспрессиясымен байланысты. Мысалы, септикалық шок және сорзылмалы қабынулы үрдістерде ревматоидты артрит сияқты TNF, IL1, IL6, IL8 экспрессиясының жоғарлауы байқалады, олар терапевтік әсерге көзделген ағза ретінде қаралады. Сондықтан да цитокин белсенділігін модулдей алатын қосылыстарды іздейді. Цитокиндер тізімі өте жоғары және ол өсуде. Т-хелперлі клеткалар гемагенді емес популяция және Th1, Th2 субпопуляциясынан тұрып, иммунды жауапта маңызды роль атқаратын  цитокиндерді секрециялайды. Мысалы, тышқанның СД4 клеткалары гамма-интерферон және ИЛ 2 Th1 клонымен өндірілетінін көрсетті. Th1  клеткалық иммунитеттің реттелуіне әсер етеді. Ал Th2  гуморальды әсер көрсетеді. Күнделіктідей зерттеулер екі бағытпен жүрді: қалыпты бақылаудан тыс лимфокиннің экспрестейтін функция жоғалтудың нәтижелерін оқу, яғни гендердің нокауттауы (нокаутирование) және функцияға ие болу (жануар жасау). Алдымен функцияны жоғалту нәтижелерін қараймыз. Нокаут көмегімен алынатын ақпарат өте маңызды, себебі, әр түрлі қабыну ауруларын емдеу осы арқылы іске асады. Нокаут толық блокада кезінде не болатыны туралы мәлімет береді. Сондықтан көптеген нәтижелер күтусіз алынады. Ол біздің толық ағзаны біле қоймайтынымыз туралы айтады. Қабыну үрдістері және клеткалық иммунды жауап әсердесу тізбегі арқылы іске асады.

Ісік некрозыны факторының (TNF) көптеген биологиялық функциясы бар. Тышқан мен осы фактордың нокаутты рецепторы бар эндотоксинді шокқа тұрақты, Мұндай мысалдарды ары қарай қарастырамыз. Көптеген цитокиндер тек өсу факторы ретінде идентификацияланды. Мысалы, гранулоцит – стимулдеуші фактор колониясының макрофагы, (GM-CSF)  және инсулин тәрізді өсу факторы (IGF-1) , бірақ-та тышқанды нокауттау бірінші жағдайда, өсу факторының бақылауы емес фактордың басты функциясы болып табылады, ендеше екінші фактор эмбрионалды және постнатальды клеткаларын өсуін қарайды. Әртүрлі нейротропфты және лимфокиндерде 0 мутациялар маңызды роль алды. Цитокин рецептор жүйесі санының үнемі өсіп отыруы дамудың әртүрлі стадияларында және әр түрлі тіндер функциясының жабылуымен көрініс табады. Бұл жабылу көп жағдайда қорытындылардың дұрыс негізделмеуіне эффектіні көмкереді. Оның функциясы басқа гендердің өнімдерімен компенсацияланады.

Цитокиндер - клеткалық және гуморальды жауап түзетін, клетка аралық механизмдер мен иммунды компонентті клеткалардың дифференцировкасын зерттеген кезде, белокты медиаторларының үлкен тобы ашылды, олар цитокиңдер дец аталады. Олардың 30-дан астам түрлері белгілі.      

Цитокиндердің негізгі биологиялық белсенділігі - иммунды жауапты барлық даму сатыларында реттеу функциональді белсенді  иммунокомпонентті клеткалардың пролиферациясы мен дифференцировкасы, антигенді өндеу және макрофагтардын бетінде иммуногенді түрде ұсыну, антиген сезімтал лимфоциттердің пролиферациясы, иммуноглобулиндер продуценттеріне дейін В- клеткалардың дифференцировкасы, бір изотоптан басқасына иммуноглобулиндер синтезін ауыстыру, цитотоксикалык Т-клеткалардың ізашаларының эффекторларға дейін пісіп жетілуін қамтамаеыз ету, макрофагтардың цитотоксикалық әсерін индукциялау. Кейбір цитокиндер кабыну реакциясына және ісік клеткаларының элиминациясында айқындала түсетін жедел фазалы жауапқа белсенді түрде қатысады.

Құрылыс ерекшеліктері мен биологиялық әсеріне қарай барлық цитокиндер бірнеше өзіндік топтарға бөлінеді: гемопоэтиндер, интерферондар, иммуноглобулиндердің супер топтык цитокиндері, ФНО- тобы цитокиндері, хемокиндер.

Интерлейкин-1

ИЛ-1 өнімінің негізгі көзі түрлі тіндік локалкзациясының фагоциттеуші мононуклеарлар болып табылады: перифериялық кан мен перитонеальді экссудаттын макрофагтары мен моноциттері, бауырдың купфер клеткалары, эпидермистегі Лангерганс клеткалары, нервті тіннін микроглия клеткалары.

ИЛ-1-дің белсенді туындыларына эндотелиоциттер жатады. Одан басқа, бұл цитокинді секреттеу кабілетіне Т және В- лимфоциттер, фибробласттар, НК- клеткалар, кератинодиттер, нейтрофильдер ие.      

Тыныштық күйдегі макрофагтар және цитокиннің басқа клеткалық көздері, ИЛ-1-ді бөлмейді жене оның мРНК-сы жок.

ИЛ-1-геннің экспрессиясы биологиялық белсенді белоктың түзілуімен жүретін, түрлі индукторлар арқылы клеткаларының активациясынан кейін ғана басталады. ИЛ-1-дің продукциясын шақырушы заттар арасында бактериялардың клеткалық қабыргасының компонентері мен қорғаныс реякциясының дамуы барысында пайда болатын цитокиндер болып келеді. 

ИЛ-1-дің маңызды ең бір қасиеті Т- лимфоциттердін пролиферациясын ынталандыру болып табылады. ИЛ-1-дін өз бетімен Т-лимфоциттердін өсуі үшін фактор бола алмайды. Оның әсер ету механизмі, Т- хелперлермен секреттелетін ИЛ-2 және ИЛ-4 өсу факторларының синтезін күшейту.

Сонымен катар, Ил-1 Т- хелперлердін пролиферациясын аутокринді түрде реттеу үшін жағдай туғызып, ИЛ-2 және ИЛ-4 рецепторларының экспрессиялық күшейтеді. ИЛ-1-ң ынталандырушы белсенділігі ИЛ-4 өңдейтін Т- хелперлермен байланысты (Тн2).

Иммунды жауаптың дамуы үшін ИЛ-1-дің В- клеткаларға өсуін - стимульдеуші әсерінін маңызы зор.

Арнайы антигендермен немесе митогиндермен белсендірілген В- клеткалар берілген цитокиннің әсерінен пролиферациясын күшейтеді. Бірақ,  Т- хелперлер сияқты, бұл стимульдеуші әсері ИЛ-2-ге арналған рецепторларының зкспрессиясын белсендіру арқылы әсер етеді. Сонымен қатар В- лимфоциттер дифференцировкасында ИЛ-1-дің қатысуы маңызды. Ол өздігінен дифференцирлеуші белсенділік касиетіне ие емес, бірақ басқа цитокиндермен бірлесіп, антиденепродуцентті клеткаларға примирленген клеткалардың трансформациясын қамтамасыз етеді.   

ИЛ-1 арнайы иммундық жауапқа қатысудан басқа - корғаныстын арнайы емес формаларының дамуына жауапты- инфекциялык зақымдану кезіндегі жедел фазалы жауап және жергілікті кабыну реакциясының тұзілуі денгейінде ен маңызды медиаторлар ретінде қатысады.

Интерлейкин-2

Ен -бірінші анықталған цитокин- интерлейкин-2 (ИЛ-2). Ил-2-нің негізгі продуценттері Т- хелперлер болып табылады. Бұл типгі клеткалардың 75% Ил-2 синтездейді. Цитотоксикалык Т клеткалардың 20%-на дейін бұл цитокинді бөлуге қабілетті. Бұл клеткалардағы ИЛ-2 синтезіне антигендер немесе митогендер ғана әсер етпейді, басқа да биологиялык белсенді қосылыстардың да әсер бар. Басқа клеткалар кластарымен бөлінетін белгілі цитокиндер (ИЛ-1,ИЛ-6,ФНО,ИФН), антигендермен белсендірілген Т-клеткалармен ИЛ-2-нің продукциясын ынталандырады. Тимус гармондары (тимозин; тимустың сары сулық факторы) ИЛ-2 продуцент клеткаларына жетілмеген тимоциттердің дифференцировкасын камтамасыз етеді. Клетка ішілік Са2+ деңгейін күшейтуші ионофорлар жаңағы цитокиннің продукциясын күшейтеді.

ИЛ-2-нің реттеуші әсерінің нысанасы болып Т- клеткалардың субпопуляциялары, В- клеткалар, табиғи киллерлі клеткалар, макрофагтар болып табылады.

ИЛ-2 әсерінің негізгі нәтижесі тыныштық күйдегі немесе антиген және митоген арқылы ынталандырылған клеткалардың пролиферациясын қамтамасыз етеді. Осы ИЛ-2-нің биологиялық белсенділігі лимфо- миелоидты комплексті клеткалардың өспелі фактор ретінде анықтайды.

Интерлейкин- 3

Интерлейкин-3 (ИЛ-3)- қан түзуші клеткалардың ерте ізашарлары үшін өспелі және диффереңцирлеуші фактор.

ИЛ-З-тін негізгі продуценті Тһу-1 және Тһу-2, сонымен қатар цитотоксикалық Т-лимфоциттердің бір бөлігі мен басқа клеткалар (тимустың эпителиальді клеткалары, В- лимфоциттер миелоидтты және сүйек кемігінін стромалды клеткалары). Жаңағы цитокин барлық гемопоэтикалық өспелі дифференцировкалардың ерте ізашарларынан түрлі фенотипті клеткалардың жетілуіне мүмкіндік жасайды: лимфоидты, моноцитарлы, гранулоцитарлы, мегакариоцитарлы, эритроидты. ИЛ-3-тің Т- лимфоциттердің ерте ізашараларына дифференцирлеуші әсер етуін ескеру кажет. Осындай әсер ету нәтижесінде жетілмеген Тһу-1 Тһу-1+ Л- лимфоциттерге ауысады. Бүл цитокин пре- В- клеткалардың беткей иммуноглобулинді экспрессиясының басталуына дейінгі дифференцировкасына катысады.

Интерлейкин-4

Ил-4-тің көзі митогенмен стимульденген Т- хелперлер (Тһу-2), мес клеткалар, сүйек кемігінің стромасының индентифицирленбеген клеткалары болып табылады. Сәйкес рецепторлары бар ИЛ-4-тін реттеуші әсерінің нысанасына Т және В лимфоциттер, макрофагтар, фибробласттар, НК- клеткалар, мес клеткалар. Гемопоэздің сүйек кемігінің ізашарлары жатады. ИЛ-4 В-клеткалардың пролиферациясына костимулятор ретінде қатысады. Сонымен қатар ИЛ-4 Jg Е- нің продукциясыңың деңгейін жоғарлатуға кабілетті. ИЛ-4 макрофактармен синтезделетін қабынуды шақыратын цитокиндердің (ИЛ-1 Ь, 6, 8, 12, TNF -а) түзілуі  және азот пен оттегінің метоболиттерінің пайда болуын тежейді. ИЛ-4 лимфокин арқылы активтелген клеткалардың (ЛАК) және макрофагтардың ісікке карсы активтілігін күшейтеді. ИЛ-4 секрециясының реттелуінің бұзылуы аллергопатологияның дамуында маңызды рол атқарады. Созылмалы С-вирусты гепатитінде ИЛ-4-тің жоғарлауы анықталады, әсірісе асқыну кезеңінде.

Интерлейкин-5

Бұл цитокиннің негізгі продуценттері митоген немесе антигенмен стимулденген Т-хелперлер (Тһу-2) болып табылады. Тыныштық күйдегі клеткалар ИЛ-5 үшін генді экспрессияламайды, сондықтан цитокиннің синтезі жүрмейді.

Ил-5-тің стимульденген В- клеткалардың стимуляциясын күшейтеді және олардың бетінде ИЛ-2-ге арналған рецепторлардың экспрессиясын, JgА синтезін шақырады. Стимульденбеген В- клеткаларда ИЛ-5 ІgМ ІgС секрециясын шақырады. Сонымен қатар ИЛ-5 эозинофилдерге хемоатрактант ретінде болады, паразитарлы инвазияларда олардың дегрануляциясын шақырады, атопиямен аллергиялык қабынудың патогенезіне қатысады. Ісікке карсы активтілігі ИЛ-5-тің апаптозға қатысуымен байланысты. Жанағы цитокиннін әсері Т-клеткаларға да тиеді. ИЛ-2 -нің қатысуымен ол цитотоксикалық Т- лимфоциттердін генерациясын шақырады.