Атопии

Атопия, или истинная аллергия. В классической аллергологии истинной аллергией (или атопией) принято называть Аг-зависимую дегрануляцию тучных клеток и базофилоф и ее патофизиологические последствия. При истинной аллергии (lgE-опосредованной) происходит перекрестная сшивка классических  высокоаффинных рецепторов  комплексами «lgE-Аг».

Механизмы развития.

Установлено, что у людей имеются заболевания, сходные с анафилактическими  реакциями, воспроизводимыми в эксперименте у животных. Однако по ряду признаков они отличаются от анафилаксий, и чтобы подчеркнуть отличие этой группы заболеваний A.F.Coca и R.A.Cooke в 1923г. Обозначили их термином «атопя»(от. Греч.  Atopia-странность, необычность).

К группе классических атопических болезней относят круглогодичный  атопический ринит, поллиноз(от англ. Pollen - пыльца), атопическую форму бронхиальной астмы и атопический дерматит. Близки с этой группой по механизму развития определенные острые аллергические реакции на лекарства и пищевые продукты.

К признакам, характеризующим атопию относятся естественное возникновение, наследственная предрасположенность, возможность повреждения любой  системы организма в отличие от анафилаксии, при которой всегда имеется определенный шоковый орган в пределах одного вида животных. При реакциях обоих видов повреждение тканей вызывается аллергическими механизмами первого типа. Однако в последнее время стало ясно, что атопия отличается от анафилаксии еще одним важным признаком- в ее развитии большую роль играют неспецифические (неиммунные)  механизмы. Таким образом, аотпия это более широкий феномен, чем анафилаксия, поэтому нельзя сводить атопия только к повреждению, связанному с развитием аллергических механизмов первого типа.

                        Различия между анафилаксией и атопией

Наследственная предрасположенность - важнейший признак атопии. В настоящее время  обсуждается возможность участия в ее развитии около 20 генов, для многих генов определены их локализация и связь с тем ли иным признаком атопии. Их обнаружили в хромосомах 4,5,6,7,11,13,14. W. Cookson (1996) условно разделили их на следующие классы:

1класс- гены, в общем предрасполагающие к развитию атопии(включение lgE-опосредованного воспаления) и увеличению общего lgE;

2класс- гены, влияющие на специфический  lgE –ответ;

3 класс- гены, влияющие на бронхиальную гиперреактивность независимо от атопии;

4 класс- гены, определяющие развитие воспаления, не связанные с lgE-ответом.

Таким образом, основу развития атопии составляет тот набор генов, который передается по наследству. Реализация этой предрасположенности в клинические проявления атопии (атопический фенотип) происходит только при воздействии соответствующих факторов окружающей среды. Таковым фактором для каждого индивидуума служат «свои» аллергены. Уже упоминалось, что в развитии  атопии принимают участие группы механизмов: специфические (иммунные) и неспецифические (неиммунные). Все изменения в организме, связанные с включением этих механизмов, в большей или меньшей степени возможны при всех классических атопических заболеваниях.

Особенность специфического механизма выражается в повышенной способности организма отвечать на аллергены образованием   lgE-антител. Центральным звеном этой особенности является  направленность дифференцировки нулевых Т-хелперных клеток (Тх-0). При обычном ответе на антиген Тх-0 дифференцируется главным образом в Тх-1, которые секретируют ИЛ-2(интерлейкин-2),γ-интерферон(γ-ИФ) и ряд других медиаторов, что активирует развитие клеточного механизма иммунитета.

У людей, предрасположенных к развитию атопических реакций, имеется сдвиг дифференцировки Тх-0 в сторону преимущественного образования  Тх-2-клеток. Последние секретируют главным образом ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-3, ИЛ-10 и ряд других медиаторов. Эти медиаторы, особенно ИЛ-4, переключают в В-лимфоцитах синтез антител с G?-класса на Е-класс. .Между  Тх-1 и Тх-2 зависимыми ответами имеется конкуренция. При преобладании  Тх-2-зависимого ответа угнетается Тх-1-зависимый  ответ и наоборот. В связи  с этим  при атопических заболеваниях  выявляют угнетение клеточного и в определенной степени гуморального звеньев иммунитета, что в далеко зашедших случаях приводит к развитию инфекционных процессов в виде пиодермии, хронического отита, гайморита, бронхита и др.

У здоровых людей содержание общего lgE в плазме  крови варьирует от 0 до 40-60 ед/мл (1 Международная единица = 2,4 нг). Оно наименьшее при рождении, затем увеличивается  и к 10-12-летнему возрасту стабилизируется. При атопических  заболеваниях в 80-85% случаев концентрация общего lgE повышается до 100-120 ед/мл и более и может достигать нескольких тысяч единиц. Общим он называется потому, что в его составе входят как lgE-антитела к определенному   аллергену, так и молекулы lgE, которые неспецифичны к данному аллергену. Одновременно с увеличением общего  lgE  возрастает, как правило, специфический lgE. Однако в ряде случаев при атопических заболеваниях вместе повышением уровня общего lgE или без такового в сыворотке крови обнаружили lgG4, который, как и lgE, может фиксироваться на базофилах и выполнять роль реагинов.

Образовавшиеся под влиянием аллергена lgE-антитела и молекулы неспецифического  lgE  фиксируются на клетках через Fc-рецепторы. Различают для вида этих рецепторов. Первый вид – классические  высокоаффинные рецепторы, которые находятся на тучных клетках и базофилах. Считают, что на одном базофиле может фиксироваться от 30*103 до 400*103 молекул lgE. Большая их часть приходится на молекулы неспецифического lgE; концентрация  специфического lgE, как правило, меньше. Второй тип рецепторов – низкоаффинные. Они находятся на макрофагах, эозинофилах и тромбоцитах и не имеют перекрестной специфичности с первым видом рецепторов. Афинность этих рецепторов, каки число несущих их клеток, может возрастать. Это  ведет к тому, Что начальный механизм развития аллергической реакции немедленного типа (ранняя фаза в первые 15-20 мин) может иметь продолжение в виде отсроченной фазы (через4-8ч), характеризующейся развитием воспаления. В развитии отсроченной фазы большую роль играет накопление в месте начальной реакции клеток, участвующих в воспалении. Это главным образом эозинофилы, а также нейтрофилы, макрофаги и лимфоциты. На их поверхности через рецепторы второго  типа фиксируется специфического lgE. С ним соединяется соответствующий аллерген, в результате эти клетки высвобождают ряд медиаторов, обладающих провоспалительной активностью. Поздняя фаза аллергических реакций немедленного типа у больных бронхиальной астмой проявляется повышением чувствительности и реактивности бронхов к различным неспецифическим раздражителям (холодный воздух, острые и резкие запахи и др.) и сопровождается бронхиальной обструкцией. У лиц, перенесших анафилактический шок, он может повториться  (через несколько часов после того, как пациент был выведен из этого состояния). У 15-20% больных атопией общий  lgE находится в пределах нормы или ее верхней границы. Кроме атопических заболеваний, уровень lgE  может повышаться при респираторных вирусных заболеваниях, некоторых первичных иммунодефицитах, заболеваниях печени.

Патохимическая стадия реакции 1 типа начинается после связывания аллергена с lgE-антителами, как циркулирующими, так и фиксированными на клетках (аллерген образует мостики между фиксированными на клетках  lgE-антителами).

Активация тучных и базофильных клеток приводит к высвобождению различных медиаторов, что морфологически  определяется как их дегрануляция. Процесс высвобождения медиаторов требует энергетического обеспечения, поэтому блокада энергообразования блокирует и выброс медиаторов.

Из тучных клеток и базофильных лейкоцитов выделены различные медиаторы, причем некоторые из них находятся в клетках в готовом виде. Один из них легко секретируется из имеющегося «запаса» (гистамин, серотонин, различные эозинофильные хемотаксические факторы), другие труднее высвобождаются из клетки, так как входят в состав матрикса гранул (гепарин, арилсульфатаза А, галактозидаза, хемотрипсин, супероксиддисмутаза и др.). Ряд медиаторов предварительно не депонируется. Они образуются после стимуляции клетки (лейкотриены, тробоцитактивирующие факторы и др.). Эти медиаторы, обозначаемые как первичные, действуют на сосуды и клетки-мишени опосредованно, включая в развитие аллергической реакции эозинофилы, тромбоциты и другие клетки. В результате к месту активации тучных клеток мигрируют эозинофильные и нейтрофильные гранулоциты, которые в свою очередь также начинают выделять медиаторы, обозначаемые как вторичные – фосфолипаза Д, арилсульфатаза В, гисаминаза (диаминооксидаза), лейкотриены и др.

Накапливающиеся медиаторы оказывают патогенное действие на клетки, что приводит к развитию патофизиологической стадии.

Неспецифические  механизмы:

1)      Нарушения равновесия влияний симпатической и парасимпатической иннервации систем организма, менее выраженные при рините и наиболее резко – при атопическом дерматите.

При всех трех классических атопических  заболеваниях увеличена холинергическая реактивность, что проявляется, апример, более резким сужением зрачка на закапывание в глаза холиномиметиков по сравнению с таковым у здоровых лиц. При сочетании астмы с дерматитом усилено спонтанное и стимулированное холиномиметиками потоотделение. При атопической астме, кроме того, повышен холинергический тонус бронхов, что проявляется либо приступом астмы, либо повышением реактивности и чувствительности бронхов при проведении провокационных тестов с  холиномиметиками.

           При атопии β-2-адренергическая  реактивность снижена.Она проявляется меньшей степенью  гликогенолиза, липолиза, повышения пульсового давления и образования цАМФ в лейкоцитах при добавлении адреналина или изопротеринола по сравнению с таковой у здоровых лиц.

Одновременно усиливается α-адренореактивность, что не выявляют при ринитах; ее можно обнаружить при астме и особенно резкое увеличение при атопическом дерматите. У последних отмечается выраженная вазоконстрикция в виде белого дермографизма, бледного цвета кожи лица и снижения температуры кожи пальцев;

2)      Повышенная способность тучных клеток и базофилов высвобождать медиаторы как спонтанно, так и в ответ на различные неиммунологические стимулы. Установлено, что базофилы больных атопическом ринитом и/или астмой, атопическим дерматитом более легко, чем лейкоциты здоровых людей, высвобождают гистамин в ответ на различные неиммунологические (неспецифические) стимулы (метахолин, Кон-А, кальциевые ионофоры, полимиксин-В и др.). Более того, у этих больных возможно спонтанное выделение гистамина базофилами. Аналогичными свойствами обладают тучные клетки из бронхнальвеолярного смыва у больных атопической астмой. Этот эффект связывают с повышенной активностью в клетках фосфодиэстеразы цАМФ  снижением концентрации последнего. Угнетение фосфодиэстеразы в этих клетках приводило к повышению уровня цАМФ и нормализации высвобождения гистамина;

3)      Известно, что атопия сопровождается различной степенью эозинофилии и инфильтрацией слизистых оболочек и секретов дыхательных путей и ЖКТ.                                                

В то же время, факт расположения на разных хромосомах генов, ответственных за формирование атопического генотипа, приводит к независимости и случайности передачи ряда генов потомству и, следовательно , к различной совокупности этих генов у каждого индивидуума. В связи с этим у одних окажется более или менее полный атопический генотип, у других определяется набор генов, кодирующих развитие преимущественно специфических или неспецифических механизмов. Отсюда и возможность различных фенотипических проявлений атопии: от ее полной картины до единичных признаков из атопического фенотипа, причем эти признаки могут относиться как к  специфическим, так и неспецифическим компонентам атопии. В связи с этим по отношению к атопии всех людей можно разделить на следующие 3 конституциональных типа: атопический, псевдоатопический и неатопический. К последнему относятся люди, не имеющие в своем генотипе генов, кодирующих специфические и неспецифические механизмы.

Особенности реактивности людей трех конституциональных типов