Антисекреторные средства

АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ СРЕДСТВА

- группа лекарственных  препаратв, основное клиническое предназначение которой заключается в подавлении относительно или абсолютно избыточного кислото- и ферментообразования. Вместе с тем устраняется ряд клинических проявлений, вызываемых кислотно-пептическим воздействием.

Механизм секреции соляной кислоты и ее ингибирования.

Секреция соляной кислоты  в желудке происходит в париетальной клетке. Противоположные мембраны этой клетки функционально резко отличаются.

Процесс секреции соляной  кислоты происходит на апикальной (направленный в просвет желудка) мембране, он основан  на трансмембранном переносе протонов и непосредственно осуществляется специфическим протонным насосом  — Н+/К+-АТФазой. При активизации молекулы Н+/К+-АТФазы встраиваются в мембрану секреторных канальцев париетальной клетки и переносят ионы водорода H+ из клетки в просвет железы, обменивая их на ионы калия K+ из внеклеточного пространства. Этот процесс предваряет выход из цитозоля париетальной клетки ионов хлора Cl-, таким образом в просвете секреторного канальца париетальной клетки и образуется соляная кислота.

На противоположной, базолатеральной мембране, располагается группа рецепторов, которые регулируют секреторную активность клетки: гистаминовые Н2, гастриновые CCKB и ацетилхолиновые М3. В результате их воздействия в париетальных клетках увеличивается концентрация кальция Ca2+ и циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что приводит к активации тубуловезикул, содержащих Н+/К+-АТФазы. На базолатеральной мембране также расположены рецепторы ингибиторов секреции соляной кислоты — простагландинов Е2 и соматостатина, эпидермального фактора роста и другие.

Действие антисекреторных препаратов основано либо на блокаде стимулирующих воздействий на уровне рецепторов, либо на блокаде внутриклеточных ферментов, участвующих в продукции соляной кислоты Н+/К+-АТФазы. Разные группы антисекреторных препаратов (М-холинолитики, H2-блокаторы, ингибиторы протонного насоса и другие) воздействуют на разные элементы париетальной клетки.

1) Холинолитические (антихолинергические) препараты.

Эти препараты можно разделить на неселективные и селективные. Первые из них известны давно, К ним относятся атропин, метацин, хлорозил, платифнллин. Последний из них наделен лишь слабыми антисекреторными свойствами. Метацин же их проявляет почти исключительно при парентеральном введении, чем существенно ограничивается возможность его эффективного клинического использования [Голиков С. И., Фишзон-Рысс Ю. И., 1978]. Хлорозил, хотя и наделен выраженным и пролонгированным антисекреторным эффектом, но еще не вошел в повседневную практику. Таким образом, основным представителем рассматриваемых средств остается атропин.

К достоинствам атропина относятся быстрое и полное всасывание из пищеварительного тракта, выраженный спазмолитический и антисекреторный эффект. Однако последний отличается относительной кратковременностью—около 1,5 ч, вслед за чем наблюдается активизация секреции, которая подчас начинает превосходить исходный уровень. Важно, что с помощью атропина не удается достигнуть стойкого подавления желудочного сокоотделения, чему к тому же препятствуют его излишне широкий спектр действия и токсичность, служащие источником побочных реакций. Сказанное объясняет, почему в настоящее время атропин и другие производные красавки используются в гастроэнтерологии преимущественно как спазмолитические, а не антисекреторные средства. Это делает излишней подробную характеристику последней стороны активности атропина, сведения о чем можно найти в нашей предшествовавшей публикации, посвященной холинолитическим и адреноблокирующим средствам [Голиков С. Н., Фишзон-Рысс Ю. И., 1978].

2) Селективные блокаторы Mi-холинорецепторов.

Открытие гетерогенности М-холинорецепторов, в частности установление двух их подтипов — Mi- и Ма-холинорецепторов — заставило пересмотреть традиционные представления о холинолитиках как об однородной фармакологической группе. Важно подчеркнуть, что локализация Mi - и Ма-холинорецепторов в пищеварительной системе не совпадает. Это открыло возможность синтеза препарата, избирательно влияющего на Mi-холинорецепторы — пирензепина (гастроцепина). Mi-холинорецепторы представлены в интрамуральных ганглиях в подслизистой оболочке, тогда как Mа-peцепторы, блокируемые атропином,— в мембранах париетальных клеток.

Пирензепин является производным трициклического пиридобенздиазепина, близкого по своему химическому строению к антидепрессантам, однако в отличие от последних он не проникает в ЦНС. Хотя пирензепин несколько уступает атропину по силе антисекреторного эффекта, он намного превосходит последний по его продолжительности. Установлено, что период полувыведения пирензепина составляет около 10 ч, причем уже спустя 4 сут применения его терапевтических доз устанавливается почти постоянная концентрация этого препарата в крови. По данным ряда авторов, пирензепин снижает примерно на /4—/3 уровень макси­мальной и базальной кислотной продукции и дебит пепсиногена. Вместе с тем пирензепин не оказывает заметного влияния на моторную деятельность желудка и тонус нижнепищеводного сфинктера, который снижается атропином.

Механизм антисекреторной активности пирензепина еще не до конца уясним. Есть основание полагать, что, помимо блокады Mi-холинорецепторов вегетативных ганглиев, он оказывает блокирующее влияние на тормозные М-холинорецепторы соматостатиновых клеток дна желудка. В то же время пирензепин не оказывает существенного влияния на сердечную деятельность, слюнные железы и глаза, а поэтому отличается хорошей переносимостью. Будучи трициклическим соединением, пирензепин тем не менее не проникает через гематоэнцефалический барьер, а потому лишен центральной активности. Все изложенное аргументирует обособление пирензепина как селективного холинолитика. Из других сторон действия пирензепина отметим возможность его цитозащитного эффекта, не опосредованного катехоламинами и эндогенными простагландинами. Недавно показано, что антиульцерогенное действие пирензепина в большей степени обусловлено его антисекреторными, чем цитозащитными свойствами. Пирензепин (гастроцепин) при обострении язвенной болезни назначают внутрь по 100—150 мг (4—6 табл.) в сутки за 30 мин до еды или внутримышечно по 10 мг сухого вещества 2 раза в день. Курс лечения — 4 - 6 нед.

3) Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов.

С момента появления первых представителей этой группы в 1972 г. прошло достаточно времени для оценки их фармакологических свойств. Согласно последним обзорам, Н2-гистаминовые блокаторы фактически вытеснили неселективные холинолитики в качестве антисекреторных средств [Campoli-Richards D. et al., 1986].

Блокада Н2-гистаминовых рецепторов приводит к снижению гистаминовой стимуляции желудочных желез (рис. 1, Б, 2). О более тонких механизмах реализации секреторного эффекта гистамина высказывались троякого рода предположения. Первое сводится к тому, что гистамин является общим медиатором, освобождаемым ацетилхолином и гастрином. Второе заключается в наличии тесного взаимодействия трех видов рецепторов — гастриновых, ацетилхолиновых и гистаминовых, блокада любого из которых вызывает снижение чувствительности двух других. Третье же предположение исходит из представления об определяющей роли гистамина в поддержании тонического фона в обкладочных клетках, что сенсибилизирует их к действию других раздражителей.

В настоящее время доступны 5 классов Н2-блокаторов: Циметидин (I поколение), Ранитидин (II поколение), Фамотидин (III поколение), Низатидин (аксид) (IV поколение) и Роксатидин (V поколение).

Наиболее широко используются препараты из групп Ранитидина (Ранисан, Зантак, Ранитин) и Фамотидина (Квамател, Ульфамид, Фамосан, Гастросидин). Эти препараты эффективно снижают базальную, ночную, стимулированную пищей и лекарственными препаратами секрецию хлористоводородной кислоты в желудке, ингибируют секрецию пепсинов. При возможности выбора предпочтение следует отдавать Фамотидину, который вследствие большей селективности и меньшей дозировки действует более длительно и не оказывает побочных эффектов, присущих Ранитидину. Фамотидин эффективнее Цимитидина в 40 раз и ранитидина в 8 раз. В однократной дозе 40 мг он снижает ночную секрецию на 94%, базальную на 95%. Кроме того, Фамотидин стимулирует защитные свойства слизистой оболочки, путем увеличения кровотока, продукции бикарбонатов, синтеза простагландинов, усиления репарации эпителия. Продолжительность действия 20 мг Фамотидина 12 часов, 40 мг - 18 часов. Рекомендуемая доза при лечение ГЭРБ 40-80 мг в сутки.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов подавляют базальную, стимулированную гастрином, пентагастрином, гистамином, кофеином, пищей и механическим раздражением желудочную секрецию, причем различия в эффекте сопоставимых доз отдельных препаратов невелики. Так, выявлено, что циметидин снижал кислотность максимального гистаминового секрета на 84%. Фамотидин в дозе 5 мг уменьшал у больных дуоденальной язвой выделение кислоты при пентагастриновой стимуляции секреции на 60%, а при повышении дозы до 10 и 20 мг — соответственно на 70 и 90%. После недельного применения 1600 мг/сут циметидина или 300 мг/сут ранитидина у больных дуоденальной язвой секреция пепсина снизилась на 63—65%, а соляной кислоты — на 56% от исходного уровня.

При обострении язвенной болезни  циметидин назначается по 0,2 г внутрь после каждого приема пищи и 0,4 г на ночь или по 0,4 г после завтрака и перед сном. Ранитидин подобным больным рекомендуется применять по 150 мг внутрь 2 раза в день или 300 мг на ночь. Фамотидин (МК-208) обладает пролонгированным действием и назначается по 20 мг внутрь 2 раза в день или по 40 мг на ночь. Курс лечения обычно составляет 4—8 нед.

Первые антагонисты Н2-рецепторов были получены исходя из принципа подражания молекуле гистамина. В дальнейшем синтез 1-Ь-блокаторов был расширен путем со­здания более сложных химических структур, в которых, однако, были сохранены «якорные» для Н2-гистаминового рецептора группировки (имидазоловые, тиазоловые, гуанидинтиазоловые).

Однако «погоня» за эффективностью и продолжительностью действия — не единственная причина интенсивных поисков новых соединений в данной фармакологической группе. Не меньшее, а порой и преобладающее, значение имеет стремление получить препарат, лишенный побочного действия, свойственного ряду блокаторов, особенно при их длительном применении. В наибольшей степени побочные эффекты выражены у циметидина. К их числу относятся импотенция, гинекомастия, нарушения психики вплоть до деменции, лимфо-и тромбоцитопения, диарея, различные сыпи, головная боль, снижение функциональной активности печени, повышение активности трансаминаз. Эти нежелательные явления, правда, сравнительно редки и обычно не достигают значительной выраженности. Они почти не присуши ранитидину и фамотидину.

При клиническом применении Н2-гистаминовых блокаторов приходится учитывать их влияние на метаболизм других лекарственных веществ, окисление которых микросомальными ферментами клеток печени может нарушаться.

Спорным остается оценка влияния блокаторов Н2-гистамино-вых рецепторов на резистентность гастродуоденальной слизистой оболочки. Если некоторые указывают на цитопротективный эффект этих средств, другие — отрицают такое их действие. Кроме того, имеются предположения о способности рассматриваемых агентов улучшать микроциркуляцию в тканях желудка, что может предотвращать образование шоковых язв.

Сочетанием указанных  положительных лечебных свойств  и главным образом выраженным антисекреторным действием объясняется высокая клиническая эффективность Н2-гистаминовых блокаторов при язвенной болезни. По сводным данным, за 4—6-не-дельный срок их применения рубцевание язв достигается приблизительно у 80%, а за 8 нед — у 90% больных, причем при дуоденальной локализации язвы несколько чаще, чем при желудочной.

Подавление выработки  соляной кислоты возможно также  путем изменения проницаемости клеточной мембраны, блокирования синтеза транспортного белка или белка клеточной мембраны, прямого влияния на обмен или транспортные процессы внутри обкладочных клеток и др.

4) Блокаторы протонной помпы

Блокаторы протонового насоса считаются в настоящее время самыми сильными антисекреторными препаратами. Препараты этой группы практически лишены побочных эффектов, так как в активной форме существуют только в париетальной клетке. Действие этих препаратов заключается в торможении активности Nа+/К+-АТФ-азы в париетальных клетках желудка и блокаде заключительной стадии секреции HCI, при этом происходит практически 100% угнетение продукции соляной кислоты в желудке. В настоящее время известны 4 химические разновидности этой группы препаратов: Омепразол, Пантопразол, Ланзопразол, Рабепразол. Родоначальником ингибиторов протонной помпы является Омепразол, впервые зарегистрированный как препарат Лосек фирмой «Astra» (Швеция). Однократный приём 40 мг Омепразола полностью блокирует образование HCI на 24 часа. Пантопразол и Ланзопразол применяются в дозировке 30 и 40 мг соответственно. Препарат из группы Рабипразола Париет в нашей стране еще не зарегистрирован, ведутся клинические испытания.

Омепразол (Лосек, Лосек-мапс, Мопрал, Золтум и др.) в дозе 40 мг позволяет достичь заживления эрозий пищевода у 85-90% больных, в том числе у пациентов, не реагирующих на терапию гистаминовыми блокаторами Н2-рецепторов. Особенно Омепразол показан пациентам с ГЭРБ II-IV стадии. При контрольных исследованиях с Омепразолом отмечалось более раннее стихание симптомов ГЭРБ и более частое излечение в сравнении с обычными или удвоенными дозами Н2-блокаторов, что связано с большей степенью супрессии кислотной продукции.

Недавно на рынке лекарственных  препаратов появилась новая усовершенствованная  форма препарата «Лосек», выпускаемая фирмой «Astra», «Лосек-мапс». Его преимущество заключается в том, что он не содержит аллергенов наполнителей (лактозу и желатин), меньше по размеру, чем капсула, покрыт специальной оболочкой для облегчения проглатывания. Этот препарат можно растворять в воде и при необходимости использовать у больных с назофарингеальным зондом.

В настоящее время идёт разработка нового класса антисекреторных препаратов, которые не ингибируют работу протонного насоса, а лишь препятствуют перемещению Nа+/К+-АТФазы. Представителем этой новой группы препаратов является ME - 3407.

Побочные  эффекты и применение антисекреторных препаратов в педиатрической практике:

1. Холинолитики.

Поскольку они блокируют М1- и М2-холинорецепторы, уменьшают выработку НСl, но часто дают побочные эффекты (тахикардию, сухость во рту, нарушение аккомодации и др.). К тому же они блокируют секрецию бикарбонатов в СОЖ, что вызывает большие сомнения в целесообразности их длительного использования, особенно у детей.