Синтез изопропилового эфира 2-фенил-4-карбоксихинолина

 

 

Кафедра органической химии

Синтез изопропилового эфира

2-фенил-4-карбоксихинолина

Выполнила студент 

   курса   группы 

 

 

Научный руководитель 

         

       

 

 

Работа защищена  

«     »    2009 г.

Оценка   

Зав. кафедрой   

 

 

 

 

СОДЕРЖАНИЕ

Содержание………………………………………………………………………………………….2

1. Введение………………………………………………………………………………………..…3

2. Литературный обзор……………………………………………………………………………...5

    2.1 Способы получения  2-R-4-хинолин карбоновых кислот…………………………………5

2.2 Сложные эфиры…………………………………………………………………….………….12

2.2.1 Способы получения………………………………………………………………………….12

2.2.2  Химические свойства……………………………………………………………………….15

3. Обсуждение результатов……………………………………………………………………….17

4. Экспериментальная часть………………………………………………………………………19

    4.1 Реагенты и оборудование…………………………………………………………………..19

    4.2 Методика эксперимента…………………………………………………………………….20

5. Выводы…………………………………………………………………………………………..22

6. Библиографический список…………………………………………………………………….23

 

 

 

 

1. ВВЕДЕНИЕ

     Последние  десятилетия отмечены значительными  успехами в области направленного  синтеза и исследований гетероароматических  циклов.

     Гетероциклические  соединения представляют собой  неоценимый источник полезных  по своим свойствам веществ, которые находят широкое применение в качестве растворителей и экстрагентов, поверхностно-активных веществ и мономеров, лекарственных и ветеринарных препаратов, регуляторов роста растений и пестицидов, красителей и люминофоров, присадок к смазочным материалам и т. п.

    Хинолин-4-карбоновые  кислоты (цинхониновые кислоты)  и их производные известны  с конца XIX века, и интерес к  соединениям такого типа не  ослабевает. Как сами хинолин-4-карбоновые  кислоты, так и их производные  отличаются высокой реакционной  способностью, разнообразием химических  превращений и являются удобными  конструкционными блоками в комбинаторном  синтезе соединений, содержащих  хинолиновые кольца.

    Основной особенностью 2-замещенных хинолин-4-карбоновых  кислот является присутствие  гетероциклического пиридинового  кольца, способного в организме  в результате биохимических реакций  претерпевать различные превращения

   Стимулом к дальнейшему  развертыванию работ по синтезу  гетероциклов являются широкий  диапазон и продуктивность использования  указанных соединений, особенно  в химиотерапии.

     Известно, что  2-R-4-R’-хинолины проявляют выраженную биологическую активность и нашли достаточно широкое применение в медицине. Например, 2-фенил-4-карбоксихинолин и его этиловый эфир (атофан, новатофан) используются как болеутоляющие и жаропонижающие средства при лечении хронической подагры и невралгии. Некоторые хинолин-4-карбоновые кислоты, их эфиры и гидразиды проявляют высокую противовирусную активность. Известен также ряд 4-адамантил-аминохинолинов, обладающих антималярийными свойствами. В ряду производных хинолин-4-карбоновых кислот выявлены регуляторы роста растений.

     Целью данной работы является изучение методов синтеза хинолин-4-карбоновых кислот, их производных - сложных эфиров и получение изопропилового эфира 2-фенил-4-карбоксихинолина методом этерификации.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ  ОБЗОР

2.1 Способы получения  2-R-4-хинолинкарбоновых кислот

     Известно, что  хинолин-4-карбоновые (цинхониновые) кислоты могут быть получены методами циклизации по Дебнеру и Пфитцингеру.

1. Синтез Дебнера заключается в конденсации ароматического амина с альдегидом и пировиноградной кислотой [3,4]:

 

      Многочисленными исследованиями установлено, что циклизация анилина, бензальдегида и пировиноградной кислоты протекает по следующей схеме:

     Соединение II может циклизоваться двумя путями с образованием дигидроцинхониновой кислоты (III) или N-фенилдикетопирролидина (V). Соотношение продуктов реакции изменяется в зависимости от природы применяемых аминов, альдегидов и растворителей. Так, например, при использовании в качестве растворителя эфира главным продуктом является пирролидин (III), в то время как спирт и уксусная кислота благоприятствуют образованию 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты (IV). На выход последней оказывает влияние также порядок внесения реагентов. Оптимальными являются условия, при которых добавляется свежеперегнанная пировиноградная кислота к предварительно нагретому раствору смеси альдегида и амина в спирте. При проведении синтеза в одну стадию из анилина, соответствующего альдегида и пировиноградной кислоты выход 2-замещенной хинолин-4-карбоновой кислоты уменьшается.

     По методу Дебнера конденсацией пировиноградной кислоты с азометинами были синтезированы соответствующие 2-R-4-карбоксихинолины с выходами от 15-53% [7-9]:

 

    Снижение выхода конечных продуктов в условиях реакции Дебнера возможно связано и с полимеризацией исходных карбонильных соединений. Для предотвращения полимеризации альдегидов в реакции часто используют соответствующие оксимы. Р. Лутц изучал условия, обеспечивающие увеличение выхода продукта реакции и нашёл, что большое значение имеет, наряду с другими факторами, чистота пировиноградной кислоты.

2) По методу Пфитцингера 2-R-4-карбоксихинолины получают взаимодействием изатина (I) или изатиновой кислоты (II) с карбонильными соединеиями, содержащими α-метиленовую группу, в растворе концентрированной щелочи [7]. Реакция протекает либо через образование азометинового основания (III) [8], либо продукта присоединения кетона по карбонильной группе изатиновой кислоты (IV) [9] с последующей циклизацией в хинолины:

Н. П. Буу-Хои с сотрудниками изучил влияние стерических факторов на течение реакции Пфитцингера. Так, среди кетонов R-C₆H₄-СО-(СН₂)_n-CH₃ только соединения, для которых n≤2, способны взаимодействовать с изатином. Стерические трудности возникают не только с увеличением числа метильных групп в цепи, но также и с ростом алкильного радикала, находящегося в орто-положении ароматического ядра [10, 11]. Для реакции Пфитцингера существенное значение имеет и пространственная природа самой молекулы изатина [12, 13].

В последние годы метод  Пфитцингера получил широкое  распространение благодаря доступности  изатинов. Так из изатина и метилфенилкетона был получен 2-фенил-4-карбоксихинолин  (атофан) с выходом 82% [4-7]:

Этот метод используется для получения атофана [7] в промышленности как более экономичный по сравнению с методом Дебнера. По Пфитцингеру синтезированы многие 4-карбоксихинолины с выходом от 20 до 87%:

R=H; 6-метил; 7-метил; 8-метил

R¹=2-фурил; 2-тиенил; 2-пиррил; 2-индолин; 2-индолин; 2-хинолин; (2,2-битиенил)-5-ил.

В последние десятилетия  изучено взаимодействие изатина, 5-метилизатина, 5-бромизатина с различными жирными  алициклическими, ароматическими и  гетероциклическими метилкетонами  в условиях реакции Пфитцингера  и получены 2-R-4-карбокси-6- R'-хинолины:

 R=метил; изопропил; циклопропил; фенил; 3-,4-гидроксифенил; 2-,4-метоксифенил; 4-хлор; 4-бромфенил; 4-аминофенил; 2-фуурил; 2-тиенил; 5-метил-2-тиенил; 5-этил-2-тиенил; (2,2-дитиенил)-5-ил; 2,4-диметокси-, 3,4-диметоксифенил; 3,4,5-триметоксифенил; 1,1-дифенил -4-ил; 1-нафтил;

R'=Н; СН₃; Br.

Следует отметить, что в  реакции Пфитцингера невозможно использовать кетоны, содержащие нитрогруппу. Так, конденсация изатина с 3-нитро- и 4-нитроацетофенонами, а так же с 4-нитро- и 5-нитро-2-ацетилтиофенами  происходит экзотермично с образованием неплавких кристаллических продуктов и сопровождается осмолением [8]. Интересным вариантом реакции Пфитцингера является конденсация изатина (I), некоторых кетонов, подобных ацетофенону (II) в мягких условиях с применением слабых оснований (диэтиламина, пипиредина) или аммиака в качестве основной среды. В этом случае вместо хинолин-4-карбоновой кислоты образуется продукт присоединения метилкетона по карбонильной группе изатина 3-гидрокси-3-фенацилоксиндол (III) [9]. Последний при нагревании до температуры плавления или при действии концентрированной щелочи распадается на исходные соединения, а в присутствии кислоты легко дегидратируется до 3-фенацилиденоксиндол (IV), который под действием спиртового раствора соляной кислоты изомеризуется в 2-фенил-4-карбоксихинолин (V):

R=фенил; 3-аминофенил; 2-тиенил; 2,2-дитиенил-5-ил; 1,1-дифенил-4-ил; 4-нитро-2-тиенил; 5-нитро-2-тиенил; 4-нитро-1,1-дифенил-4-ил; 1-нафтил; 1-адамантил; 5-нитро-2,2-дитиенил-5-ил.

Дегидратацию выделенных гидроксиндолов проводят в водном растворе уксусной и серной кислот, что позволяет  увеличить выход соответствующих 4-карбоксихинолинов. В то же время  при проведении реакции Пфитцингера  через стадию образования гидроксиндолов с последующей дегидратацией в смеси разбавленных уксусной и серной кислот удается осуществить синтез 2-R-4-карбоксихинолинов, содержащих нитрогруппу, с выходом 70-90% [10; 11].

Через стадию образования  гидроксиндолов удаётся синтезировать и 2-R-4-карбоксихинолины на основе пространственно затруднённых кетонов, таких как метилтретбутилкетон, метил-1-(адамантил)-кетон [12;13].

Метод Пфитцингера позволяет  получить с хорошими выходами 2-R-4-карбокси-6-R’-хинолинов из жирных алициклических, ароматических и гетероциклических метилкетонов. Однако метилкетоны, содержащие нитрогруппу, или пространственно затруднённые метилкетоны вступают в реакцию гетероциклизации в присутствии более мягкого катализатора (водный аммиак) с выделением промежуточного гидроксиндола.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.2 Сложные эфиры

2.2.1 Способы получения

А) Одним из самых распространенных способов получения сложных эфиров является реакция этерификации (реакция Фишера-Шпайера) – реакция карбоновой кислоты со спиртом, катализируемая кислотами (серная кислота, n-толуолсульфокислота и другие) [5]:

     Хинолин-4-карбоновые  кислоты относятся к числу  трудноэтерифицируемых веществ,  причем скорость реакции зависит  от строения заместителя во 2-м  положении. [7-11] Методика этерификации в присутствии серной кислоты заключается в нагревании смеси карбоновой кислоты с многократным избытком спирта в течение 15 часов. Очень высокая концентрация серной кислоты часто приводит к осложнениям. В этом случае используют соляную кислоту или в реакционную массу пропускают газообразный хлористый водород до насыщения.

    Реакционная способность реагентов в реакции этерификации изменяется в следующих рядах:

спирты:  CH₃OH > первичные > вторичные > третичные;

кислоты: HCOOH > СH₃COOH > RCH₂COOH > R₂CHCOOH > R₃CCOOH.

     Присутствие  объемистых групп около реакционного  центра в спирте или кислоте  замедляет этерификацию. 

     Б) Известен метод синтеза эфиров хинолин-4-карбоновых кислот реакцией соответствующих кислот с эфирным раствором диазометана. Реакцию проводят до полного прекращения выделения азота, но из-за токсичности диазометана и опасности этот метод не нашел широкого применения [3-5]:

     В) Ацилирование спиртов и фенолов хлорангидридами карбоновых кислот. Чаще всего эту реакцию проводят в присутствии оснований для нейтрализации выделяющегося НCl. [3-5]

        Ароматические ацилгалогениды реагируют медленнее, чем алифатичесие. По методу Шоттена-Баумана реакции ацилирования хлорангидридами проводят в водных растворах щелочей.

 

       Ацилирование легко гидролизующимися хлорангидридами алифатических карбоновых кислот следует проводить в инертных растворителях и при охлаждении. Этот метод ацилирования часто применяют в промышленных и препаративных лабораторных синтеза.

 

Г) Ацилирование спиртов  и фенолов ангидридами карбоновых кислот

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.2.2 Химические свойства сложных эфиров

    1) Гидролиз. При действии воды на чистые сложные эфиры происходит частичный гидролиз их с образованием соответствующих кислот и спиртов. Для большинства сложных эфиров такой способ гидролиза с целью получения чистых кислот и спиртов обычно не приводят к удовлетворительным результатам. Впрочем, некоторые сложные эфиры даже при действии холодной воды гидролизуются в значительной степени.

     Чаще всего  гидролиз осуществляется нагреванием  с водным или водно-спиртовым  раствором щелочи, реже - с разбавленной минеральной кислотой. Такой гидролиз протекает как реакция, обратная рекции этерификации Фишера-Шпайера:

Эфиры кислот и спиртов  относительно высокого молекулярного  веса, трудно растворимые в воде, легче гидролизуются при действии спиртового раствора KOH.

     Гидролиз сложных  эфиров карбоновых кислот в  присутствии оснований приводит  к получению солей карбоновых  кислот и называется омылением.  В противоположность кислотно-катализируемому гидролизу омыление сложных эфиров идет необратимо.

 

 2) Переэтерификация. Превращение одного сложного эфира в другой под действием соответствующего спирта в присутствии катализатора (кислоты и основания) называют переэтерификацией.

Хотя эти реакции обратимы, равновесие можно смещать, например, отгонкой низкокипящего спирта.

3)  Восстановление. Сложные эфиры восстанавливаются с разрывом связи между карбонильным атомом и углерода и кислородом алкоксигруппы. При этом ацильный остаток восстанавливается до первичного спирта. Литийалюминийгидрид является наиболее эффективным восстановителем.

    Восстановление можно также проводить действием натрия в этаноле (реакция Буво-Блана, 1903 г.). Этот способ дает особенно хорошие результаты при восстановлении эфиров алифатических кислот.