Планирование синтеза ортофена

  ФЕДЕРАЛНОЕ АГЕНСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ

СТАВРОПОЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

МЕДИКО-БИОЛОГО-ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ       

Кафедра органической, физической и фармацевтической химии

                                      КУРСОВАЯ РАБОТА

                                        На тему:

                       «планирование синтеза ортофена»

«К защите»                                                         Выполнила:

___________                                                      Козлова Евгения

подпись руководителя                                       студентка 5 курса, группа А

                                                                            специальность «Химия»

Дата защиты:                                                      Руководитель работы:

«18»10.2011г                                                       к. х. н. доцент

Оценка__________                                             Демидов Олег Петрович

                               Ставрополь, 2011

                                                   СОДЕРЖАНИЕ

Введение…………………………………………………………………….4

         1. Ортофен и его производные……………………………………………..5

1.1 Синтез…………………………………………………………………...5

1.2 Подлинность и чистота………………………………………………...7

1.3 Количественное определение………………………………………….8

1.4 Фармакологическое действие…………………………………………9

1.5 Фармакокинетика……………………………………………………..10

1.5.1 Всасывание…………………………………………………………..11

1.5.2 Распределение……………………………………………………….12

1.5.3 Метаболизм………………………………………………………….12

1.5.4 Выведение…………………………………………………………...13

1.6 Фармакокинетика в особых клинических случаях………………....13

1.7 Показания к применению…………………………………………….14

1.8 Режим дозирования…………………………………………………...14

1.8.1 Таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой…………...14

1.8.2 Таблетки ретард, покрытые пленочной оболочкой......................15

1.8.3 Суппозитории……………………………………………….………15

1.9 Побочные действия…………………………………………………...16

1.10 Противопоказания…………………………………………………...18

1.11 Беременность и лактация………………………………………..…..18

1.12 Особые указания…………………………………………………..…19

1.13 Передозировка……………………………………………………….21

1.14 Лекарственное взаимодействие…………………………………….21

1.15 Условия и сроки хранения…………………………………………..22

2. Синтез и свойства анилина…………………………………………….22

2.1 История открытия…………………………………………………..…23

2.2 Химические свойства……………………………………………...….23

2.3 Получение……………………………………………………………..23

2.4 Производство и применение…………………………………………24

2.5 Токсичное действие…………………………………………………...24

3. Промышленный синтез……………………………………………...…25

4. Планирование синтеза ортофена………………………………….…..27

         Заключение…………………………………………………………………29

         Литература…………………………………………………………………30

                                                   Введение

Диклофенак натрия (Ортофен) - один из основных представителей класса нестероидных противовоспалительных препаратов. Натриевая соль 2-[(2,6 дихлорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты.

Создан в 1966 году. Первоначально применялся в лечении ревматологических заболеваний, где важны оба компонента: выраженный противовоспалительный и мощный анальгетический эффект. Впоследствии область применения существенно расширилась. В настоящее время применяется в хирургии, травматологии, спортивной медицине, неврологии, гинекологии, урологии, онкологии, офтальмологии.

1.      Ортофен и его пороизводные

К числу современных нестероидных противовоспалительных средств относится ряд лекарственных веществ, производных арилалифатических кислот: фенилуксусной – диклофенак (ортофен) (I), применяемый в виде натриевой соли, и фенилпропионовой – ибупрофен (II).

1.1 Синтез

В орто- или паро-положении фенильного радикала они имеют заместители алифатической или ароматической структуры. Синтезируют ибупрофен из п-изобутилацетофенона по схеме:

Синтез натрия диклофенака осуществляют из 2,6-дихлорацетанилида и бромбензола. Образующийся N-(2,6-дихлорфенил)-индолинона-2 подвергают щелочному гидролизу:

По физическим свойствам натрия диклофенак и ибупрофен представляет собой – белые или почти белые кристаллические вещества. Ибупрофен, являющийся органической кислотой, практически не растворим в органических растворителях (этаноле, эфире, хлороформе), мало растворим в этилацетате. Натрия диклофенак, представляет собой натриевую соль, мало растворим в воде, легко – в этаноле и метаноле, практически не растворим в хлороформе.

1.2 Подлинность и чистота

К ФС (фармакопейной статье) на натрия диклофенак и ибупрофен прилагается рисунки ИК-спектров, полосы поглощения которых должны полностью соответствовать ИК-спектрам используемых лекарственным веществ в области 4000 – 400 см-1.

Подлинность устанавливают также с помощью УФ-спектров. Растворы Ибупрофена в 0,1М натрия гидроксиде в области 240-350 нм имеются максимумы поглощения при 265, 273 нм и плечо от 257 до 261 нм, а УФ-спектр натрия диклофенака в том же растворителе – максимум поглощения при 276 нм и минимум при 249 нм.

Для испытания на подлинность используют реакции солеобразования и комплексообразавания. При добавлении к нейтральному раствору натрия диклофенака по 2 капли растворов солей тяжелых металлов: 2% нитрата серебра, 3% хлорида железа (III),10% сульфата меди (II) выпадает соответственно белый, желто-коричневый, светло-зеленый осадок.

Под действием концентрированной серной кислоты кристаллы натрия диклофенака приобретают малиновое окрашивание (реакцию выполняют на часовом стекле). Окрашенные продукты окисления получаются при действии растворами дихромата калия, нитрита натрия, перманганата калия, йодата калия в той же кислоте. Реактив Марки образует зелено-белое кольцо при наслаивании на раствор диклофенака натрия в концентрированной серной кислоте.

Диклофенак натрий даст характерную реакцию на ион натрия и на хлориды в фильтре (после прокаливания в тигле и растворении содержимого в воде).

При добавлении к водному раствору натрия диклофенака разведенной хлороводородной кислоты выпадает белый осадок 2-[2,6-(дихлорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты, которая частично превращается в индолинон:

Подлинность ибупрофена подтверждают также методом ВЭЖХ, сравнивая со стандартным образцом. Наличие посторонних примесей в ибупрофене устанавливают методом ГЖХ (по отношению суммы площадей пиков, обусловленных примесями, к площади пика ибупрофена) и методом ТСХ на силикагеле по сравнению интенсивности окраски пятен растворов используемого вещества, содержащих 100 мг/мл и 1 мг/мл.

При испытании на чистоту натрия диклофенака устанавливают методом ВЭЖХ наличие примесей промежуточных продуктов синтеза:[2-(2,6-дихлорфенил)-амино] фенилуксусной кислоты N-(2,6-дихлорфенил)индолинона-2. Используют подвижную фазу: метанол-0,1%-ный раствор ортофосфорной кислоты (6:4), детектор – спектрофотометр (длина волны 254 нм).

1.3 Количественное определение

Количественное определение ибупрофена выполняют алкилиметрическим методом. После растворения в предварительно нейтрализованном этаноле титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин):

В титранте не должно быть примеси карбонатов. При выполнении определения ставят контрольный опыт (титруют без используемого вещества).

Для количественного определения ибупрофена используют метод ВЭЖХ с подвижной фазой: хлоруксусная кислота-раствор аммиака-ацетонитрил, детектируют при длине волны 254 нм.

Натрия диклофенак определяют методом неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты, титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый). Точку эквивалентности устанавливают патенциометрически.

         1.4 Фармакологическое действие

Диклофенак натрия (ортофен) оказывает выраженное противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие.

Основным механизмом действия диклофенака, установленным в условиях эксперимента, считается торможение биосинтеза простагландинов. Простагландины играют важную роль в генезе воспаления, боли и лихорадки. Диклофенак натрия в концентрациях, эквивалентным тем, которые достигаются при лечении пациентов, не подавляет биосинтез протеогликанов хрящевой ткани.

При ревматических заболеваниях противовоспалительные и анальгезирующие свойства диклофенака обеспечивают клинический эффект, характеризующийся значительным уменьшением выраженности таких проявлений заболеваний, как боль в покое и при движении, утренняя скованность и припухлость суставов, а также улучшением функционального состояния.

При посттравматических и послеоперационных воспалительных явлениях диклофенак быстро купирует боли (возникающие как в покое, так и при движении), уменьшает воспалительный отек и отек послеоперационной раны.

При применении диклофенака в таблетках и суппозиториях отмечен выраженный анальгезирующий эффект препарата при умеренной и сильной боли неревматического происхождения. Также было установлено, что диклофенак способен понижать болевые ощущения и снижать кровопотерю при первичной дисменорее. Кроме того, диклофенак облегчает приступы мигрени (при применении в суппозиториях).

Существуют данные о противоопухолевом действии диклофенака, как и других НПВС, реализуемом посредством ингибирования COX-2 и ап-регуляции 15-PGDH.

1.5  Фармакокинетика

1.5.1 Всасывание

После приема внутрь таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, диклофенак полностью всасывается в кишечнике. Хотя всасывание происходит быстро, его начало может быть отсрочено из-за наличия у таблетки кишечнорастворимой оболочки. После однократного приема 50 мг препарата максимальная концентрация отмечается в среднем через 2 ч и составляет 1.5 мкг/мл (5 мкмоль/л). Степень абсорбции находится в прямой зависимости от величины дозы. В случае приема таблетки диклофенака во время или после еды, прохождение её через желудок замедляется (по сравнению с приемом натощак), но количество всасывающегося диклофенака не изменяется.

Так как около половины диклофенака метаболизируется во время первого прохождения через печень (эффект «первого прохождения»), AUC в случае приема диклофенака внутрь или ректального применения почти в 2 раза меньше, чем в случае парентерального введения препарата в эквивалентной дозе.

После повторных приемов препарата показатели фармакокинетики не изменяются. При соблюдении рекомендуемого режима дозирования препарата, кумуляции не отмечается.

Судя по количеству выводимого с мочой неизмененного диклофенака и его гидроксилированных метаболитов, после приема таблетки ретард, покрытой пленочной оболочкой, из неё высвобождается и всасывается такое же количество активного вещества, как из обычной таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой. Тем не менее, системная биодоступность диклофенака, высвобождающегося из таблеток ретард, составляет в среднем 82 % от значения этого же показателя после приема таблеток, покрытых оболочкой в той же дозе. Это обусловлено, возможно, другой выраженностью эффекта «первого прохождения» через печень для лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества. Так как активное вещество высвобождается из таблетки ретард медленнее, то максимальная концентрация диклофенака в плазме крови меньше, чем в случае приема таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой.