Карбоксильная группа

 

Третичный и четвертичный атом азота

Третичный алифатический атом азота 

(третичная аминогруппа).

 

Третичный  атом азота в гетероцикле.

 

 

        Четвертичный атом азота или 

четвертичное аммониевое основание 

(ЧАО) в виде соли.

 

 

         

Химические  свойства

1. Кислотно – основные: проявляют основные свойства за счет неподеленной электронной пары третичного  атома азота или  положительного заряда на четвертичном атоме азота. Сила основных свойств зависит от характера атома азота, строения гетероцикла и природы радикалов, связанных с атомом азота. ЧАО (примеры 4 и 5) проявляют очень сильные основные свойства, полностью ионизированы в водных растворах. Их соли  с неорганическими кислотами имеют нейтральную реакцию среды. Третичные алифатические амины (1) и соединения, содержащие полностью гидрированный гетероцикл с алкильным радикалом у атома азота (2), являются сильными основаниями (рКа 9-11). Гетероциклические соединения с ароматическим кольцом (3) проявляют слабые основные свойства (рКа от 0 до 5,5 в зависимости от характера гетероцикла). Сильные основания (с рКа 9-11) образуют устойчивые соли с кислотами (минеральными  и органическими), слабые основания – только с минеральными кислотами, соли неустойчивы.

 

Реакции подлинности

Реакции соле- и комплексообразования: протекают по типу ионного обмена. В реакцию вступают соли органических оснований. Введение дополнительного количества минеральной кислоты способствует количественному протеканию реакции. Реагенты: соли неорганических кислот – аммония тиоцианат, калия дихромат, калия иодид; органические кислоты – пикриновая, щавелевая, танин; соли комплексных кислот – калия тетрайодо (III) висмутат K[BiI₄], аммония тетратиоцианато (II) цинкат (NH₄)₂[Zn(SCN)₄], аммония тетратиоцианато (II) кобальтат аммония (NH₄)₂[Co(SCN)₄], тетратиоцианатодиаммин (III) хромат (аммония рейнекат) NH₄[Cr (NH₃)₂ (SCN)₄]; раствор йода в калия йодиде K[I₃] или I₂ + KI и другие. Эффект реакции – образование труднорастворимых в воде соединений. Окраска определяется цветом лекарственного вещества и реагента. Осадки могут иметь характерную температуру плавления или форму кристаллов.

Примеры:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

         Реакция протекает по вторичной и третичной аминогруппе, проявляющих более сильные основные свойства, чем атом азота гетероцикла.

 

 

 

 

 

Методика. К 1 капле 1% раствора вещества (бендазола гидрохлорида (дибазола), кофеина, прокаина гидрохлорида (новокаина), папаверина гидрохлорида) прибавляют 4-5 капель кислоты хлороводородной, 2-3 капли раствора одного из реактивов (I₂ в KI, KBiI₄, K₂Cr₂O₇, (NH₄)₂[Co(SCN)₄], пикриновая кислота), наблюдают эффект реакции. Результаты заносят в таблицу.     

 

Количественное  определение

1. Метод кислотно-основного титрования в среде протогенного растворителя, усиливающего слабые основные свойства третичной аминогруппы. Растворитель ледяная уксусная кислота или уксусный ангидрид. Титрант – раствор хлорной кислоты в ледяной уксусной кислоте. Индикатор – раствор кристаллического фиолетового в ледяной уксусной кислоте.

1.1. Титрование в среде ледяной уксусной кислоты. Соли галогенводородных кислот определяют в присутствии ацетата ртути (II) для связывания галогенводородных кислот, которые легко ионизируют и вновь вступают в реакцию солеобразования. Результаты будут занижены. Ацетат ртути (II) связывает гидрогалогениды в малодиссоциирующее соединение. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

f_{экв (вещества)}=1

 

          1.2. Титрование в среде уксусного ангидрида. При титровании гидрогалогенидов не требуется добавление ацетата ртути (II).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

f_{экв (вещества)}=1

2. Ацидиметрический метод нейтрализации в водной среде. Используется для соединений обладающих, сильными основными свойствами (рКа от 4,5 и выше), применяющихся в виде оснований (кодеин, метенамин). Титрант – раствор кислоты хлороводородной. Индикаторы – метиловый красный, метиловый оранжевый, тимоловый синий (в зависимости от рКа лекарственного вещества).

 

 

 

         Кодеин (рКа 8,00; ионизация на 99,9% достигается при рН 5,0). Индикатор – метиловый красный (интервал рН перехода цвета 4,2-6,2). f_{экв (кодеина)}=1

3. Алкалиметрический метод нейтрализации (вытеснения). Используется для солей третичных аминов. Основан на слабых кислотных свойствах солей. Титрант – раствор натрия гидроксида. Индикатор – фенолфталеин (интервал рН перехода цвета 8,2-10,0). Титрование проводят в среде органических растворителей (спирт этиловый, хлороформ), которые извлекают выделяющееся основание и смещают равновесие реакции вправо.

 

 

 

 

f_{экв (новокаина)}=1

Новокаин (рКа 8,80; при  рН 10 будет оттитровываться только 94% соединения; органические растворители понижают ионизацию соединения, извлекают основание, тем самым достигается практически 100% переведение соли в основание).

4. Йодометрический метод. Основан на свойстве соединений с третичным и четвертичным атомом азота осаждаться раствором йода в калия йодиде в виде полийодидных комплексов. Проводится вариантом обратного титрования в кислой среде.

 

 

 

 

 

f_{экв (кофеина)}=1/2х2=1/4

5. Комплексонометрический метод (косвенный). Основан на свойстве соединений с третичным и четвертичным атомом азота (с рКа от 4 и выше) осаждаться солями комплексных кислот, в состав которых входит металл: K[BiI₄], (NH₄)₂[Zn(SCN)₄].

К лекарственному веществу прибавляют избыток реагента, образующийся осадок отфильтровывают. Далее возможны два варианта:

5.1. В фильтрате определяют  избыток реагента комплексонометрическим  методом.

5.2. Осадок растворяют  в органическом растворителе (ацетон, ДМФА) и определяют металл, содержащийся в осадке, комплексонометрическим методом.

 

 

 

f_{экв (димедрола)}=2 (2 молек. димедрола – 1 ат. цинка – 1 молек. трилона Б)

 

6. Лаурилсульфатный метод. Разработан для соединений, содержащих третичный атом азота. Основан на реакции солеобразования (ионного обмена)   между лекарственным веществом и лаурилсульфатом натрия (ЛСН). Проводится вариантом двухфазного титрования:  образующийся в процессе титрования продукт реакции экстрагируется в хлороформ. Индикатор – диметиловый желтый, находится также в хлороформном слое; в точке эквивалентности происходит изменение окраски органической фазы из желтой в красную.

 

 

 

 

f_{экв.(промедола)}=1

 

7. Спектрофотометрия в видимой области спектра. Используют реакции с K[BiI₄], (NH₄)₂[Co(SCN)₄], “кислотными красителями “ (пикриновая кислота, эозин, тропеолин 00, метиловый оранжевый и другие). Образующиеся продукты реакции (ионные ассоциаты) экстрагируют органическими растворителями и у полученного окрашенного экстракта измеряют оптическую плотность. Метод высокочувствителен, используется для количественного определения ЛВ в препаратах с малым содержанием определяемого компонента.

 

Ковалентно  связанный галоген

Ковалентно связанный  галоген – это галоген, входящий в структуру молекулы органического вещества и связанный ковалентной связью с атомом углерода. По природе галогена различают фтор –  (галотан (фторотан), фторурацил и др. ); хлор – ( хлорэтил, хлоралгидрат), бром – (бромизовал, бромкамфора и др.) и йодсодержащие ЛВ (йодоформ, тиреоидин, лиотиронин (трийодтиронин).

Поскольку атомы галогенов  с органической частью молекулы связаны  не ионогенно, для их обнаружения вещество необходимо минерализировать, то есть разрушить связь галогена с углеродом и перевести ковалентно связанный галоген в ионогенное состояние. Выбор метода минерализации определяется прочностью связи углерод - галоген (она падает от фтора к йоду), строением галогенсодержащего ЛВ (алифатического, ароматического, гетероциклического ряда) и может осуществляться несколькими способами:

1. непосредственное взаимодействие с реагентом (йодоформ с раствором серебра нитрата в азотнокислой среде);
2. гидролитическое расщепление водным (бромизовал) или спиртовым (хлорэтил) раствором щелочи (галогенсодержащие ЛВ  алифатического ряда);
3. восстановительная минерализация водородом в момент  выделения (Zn + NaOH, Zn + CH₃COOH) или металлическим натрием (для фторпроизводных):

• сжигание в колбе с кислородом (для всех галогенсодержащих веществ);

• прокаливание со смесью для спекания (для всех, кроме фторсодержащих);
• проба Бейльштейна;
• 4) окислительная минерализация (только для йодсодержащих веществ);
• “сухая” (нагревание без реактивов);
• ”мокрая” (нагревание с концентрированной серной кислотой);

Подлинность

Состоит из двух стадий:

1. минерализация ковалентно связанного галогена;
2. доказательство галогенид-иона или галогена обычными аналитическими реакциями.
1. Проба Бейльштейна. Основана на образовании летучих галогенидов меди, окрашивающих пламя горелки в зеленый (йод) или голубовато-зеленый (хлор, бром) цвет.

 

Проба Бейльштейна очень  чувствительна, но является косвенным методом доказательства галогена, т.к. не позволяет определить природу галогена и анализировать фторсодержащие ЛВ, поскольку фторид меди не летуч.

2. Ковалентно связанный йод доказывают методом окислительной минерализации (“сухой” или “мокрой”); выделяются фиолетовые пары йода.

Методика.  1.Нагревают 0,1 г йодоформа в сухой пробирке.

                    2.Нагревают 0,1г лиотиронина (трийодтиронина) или тиреоиодина в пробирке  с 1 мл концентрированной серной кислоты.

3. Методы восстановительной минерализации:

3.1. Металлическим натрием для фторсодержащих ЛВ.

Вследствие высокой  прочности связи фтор-углерод  минерализацию проводят действием сильного восстановителя – металлического натрия при нагревании. Образующийся фторид-ион доказывают косвенно по разрушению цирконий - ализаринового красителя вследствие связывания Zr⁺⁴ в более прочный комплекс с фторидом, при этом окраска раствора изменяется от красно-фиолетовой до желтой. Способ используется для обнаружения фтора в галотане (фторотане), фторурациле, тегафуре (фторафуре), фторхинолонах и др.

 

 

 

3.2. Прокаливание со смесью для спекания (KNO₃, Na₂CO₃)

3.3. Водородом в момент выделения (Zn + NaOH, Zn + CH₃COOH)

Варианты 3.2. и 3.3. используются для алифатических, алициклических, ароматических и гетероциклических ЛВ, содержащих йод, бром и хлор. Образующиеся галогенид - ионы доказывают реакциями:

а) реакцией осаждения  серебра нитратом в азотнокислой среде;

 

б) окислением бромидов (хлорамином Б в кислой среде) и йодидов (натрия нитритом или железа (Ш) хлоридом в кислой среде соответственно до брома и йода, которые извлекают в хлороформный слой. Бром окрашивает хлороформ в желто-бурый цвет, йод в розовый или фиолетовый.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Методика. 0,1 г хлорхинальдола кипятят с 2 мл раствора натрия гидроксида и 0,2 г цинковой пыли в течение 3 мин., охлаждают, фильтруют. К фильтрату прибавляют разв. азотную кислоту до кислой реакции среды, 0,5 мл раствора серебра нитрата; образующийся белый творожистый осадок растворим в растворе аммония гидроксида.

 

4. Гидролитическое разложение для ЛВ, содержащих галоген в алифатической цепи (кроме фтора) проводят при нагревании с водным (бромизовал) или спиртовым (хлорэтил) раствором щелочи, образующийся галогенид-ион доказывают обычными аналитическими реакциями.

 

 

 

 

 

 

 

 

Методика. 0,1 г бромизовала  кипятят с 3 мл раствора натрия гидроксида в 

течение 3 мин., охлаждают, прибавляют разведенной хлороводородной кислоты до кислой реакции среды, 0,5 мл раствора хлорамина, 1 мл хлороформа и взбалтывают. Хлороформный слой окрашивается в желто-бурый цвет.

 

 

 

Количественное  определение

Количественное определение  ЛВ, содержащих ковалентно связанный  галоген, включает переведение его в ионогенное состояние и последующее определение полученного соединения подходящим методом.

1. Аргентометрические методы после востановительной минерализации (Zn + NaOH, Zn + CH₃COOH) или гидролитического разложения (алифатические соединения). Фактор эквивалентности зависит от количества атомов галогена (1/n)

Варианты: Фаянса (прямое титрование, уксуснокислая среда, индикаторы – бромфеноловый синий или эозинат натрия);

                  Фольгарда  (обратное титрование, азотнокислая среда, индикатор – железоаммонийные квасцы);

                  Косвенный метод Фольгарда (обратное титрование, азотнокислая среда, индикатор – железоаммонийные квасцы + 0,1 мл тиоцианата аммония).