Карбоксильная группа

a-Кетольная группа

 

              Содержит расположенные рядом первичную спиртовую и кетонную группы.

          Вследствие возникающей системы  сопряжения электронов, a-кетольная группа обладает сильными восстановительными свойствами (более сильными, чем у обычных первичных спиртов и кетонов). Окисляется теми же реагентами, что и альдегиды (см. «Альдегиды», п. 1.) Окисление протекает по схеме:

Примеры ЛВ, содержащих a-кетольную группу: кортизон, гидрокортизон, дезоксикортикостерон, преднизолон и др.

 

Карбоксильная группа

Химические свойства

          1. Кислотно-основные. Карбоксильная группа проявляет достаточно сильные кислотные свойства. рКа кислот около 4,7 – 4,8. Длина радикала практически не влияет на силу кислотных свойств. Введение в углеводородный радикал или цикл электроноакцепторных заместителей (галогены, гидроксильная группа, нитрогруппа, дополнительная карбоксильная группа) заметно повышает (на 1 – 2 – 3 единицы рКа) кислотность карбоксильной группы.    

 

 

В растворе карбоксильная  группа подвергается ионизации, образуется карбоксилат-ион (анион соответствующей кислоты) и протон. Карбоксилат-ион проявляет основные свойства (является слабым основанием). Карбоновые кислоты образуют соли при взаимодействии с гидроксидами, карбонатами и гидрокарбонатами щелочных металлов (калия и натрия) и аммония. Эти соли, как правило, легко растворимы в воде, бесцветны. Карбоксильная группа в анионной форме (т.е. в виде соли) реагирует с солями тяжелых металлов (меди, железа, кобальта). Эффект реакции - образование трудно растворимых в воде солей. Окраска определяется цветом лекарственного вещества и реагента. Соли меди окрашены в сине-зеленый цвет, железа – желто-розовый, кобальта – в розовый.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.Этерификация со спиртами (см. "Спиртовый гидроксил", п.1).     

Реакции подлинности

1. Реакция образования сложных эфиров (этерификации). 

Методика. Около 0,02 г лекарственного вещества (калия ацетата, кислоты бензойной, кислоты ацетилсалициловой, кислоты никотиновой) помещают в сухую пробирку, прибавляют 2 капли 95% спирта, 5 капель концентрированной серной кислоты и смесь осторожно нагревают; ощущается запах сложных эфиров.

2. Реакции с солями тяжёлых металлов.

Особенности проведения реакций:

• Лекарственное вещество вступает в реакцию только в ионизированной форме, поэтому его сначала переводят в натриевую (или аммониевую) соль. Реакция среды должна быть близкой к нейтральной, поэтому щелочь берется в эквивалентном количестве (без избытка). В щелочной среде реагенты осаждаются в виде гидроксидов, с лекарственным веществом не реагируют.
• Реакции этой группы  малочувствительны, поэтому необходимо приготовить концентрированный раствор лекарственного вещества (как правило, 2-5%).

Методика. 2.1. Около 0,15 г  лекарственного вещества (кислоты бензойной, кислоты никотиновой) взбалтывают с 3 мл раствора натрия гидроксида (0,1 моль\л), фильтруют (к фильтрату можно прибавить 1-2 мл воды). Фильтрат делят на две части. К первой части прибавляют 2 капли раствора железа (III) хлорида, ко второй – 2 капли раствора меди (II) сульфата; наблюдают эффект реакции.  

2.2. Около 0,05 г лекарственного  вещества (калия ацетата, кальция  глюконата) растворяют в 2 мл воды, раствор делят на две части. Проводят реакции с указанными выше реагентами, наблюдают эффект реакции.

Количественное определение

1.Алкалиметрический метод нейтрализации. Основан на сильных кислотных свойствах карбоксильной группы. Титрант – раствор натрия гидроксида. Индикатор – фенолфталеин (интервал рН перехода цвета 8,2- 10,0, поэтому идеально подходит для титрования карбоновых кислот). Нерастворимые в воде лекарственные вещества предварительно растворяют в органическом растворителе (спирт этиловый, реже – ацетон).

 

 

 

 

 

f_{экв (кислоты салициловой)}=1

 

2. Определение натриевых и калиевых солей карбоновых кислот.

Карбоксилат-ион проявляет слабые основные свойства, поэтому применяется ацидиметрический метод. В водных растворах титруется трудно.

2.1. Метод кислотно-основного титрования в среде протогенного раство-

рителя, усиливающего слабые основные свойства карбоксилат-иона. Растворитель ледяная уксусная кислота, титрант – раствор кислоты хлорной в ледяной уксусной кислоте, индикатор – раствор кристаллического фиолетового в ледяной уксусной кислоте.

 

 

 

 

 

f_{экв (вещества)}=1/n, где n - количество карбоксилат-ионов в веществе.

2.2. Ацидиметрический метод нейтрализации (вытеснения). Используется для определения солей карбоновых кислот в экстемпорально изготовленных препаратах. Титрант – кислота хлороводородная. Индикаторы с интервалом рН перехода цвета около 2 (тимоловый синий, диметиловый желтый). При титровании в присутствии метилового оранжевого (рН 3,0 – 4,4) необходимо добавление эфира, который извлекает образующуюся карбоновую кислоту и тем самым сдвигает равновесие реакции вправо.

 

 

 

f_{экв (натрия салицилата)}=1

(рКа 2,89; при рН 3 будет  оттитровано только 50% соединения; эфир  извлекает кислоту салициловую, тем самым достигается практически 100% переведение соли в кислоту). 

 

Сложноэфирная и амидная группы

                                                              

 

 

Получена при взаимодействии кислот со спиртами или аминами.

Химические  свойства

Гидролиз. В нейтральной  среде протекает медленно. Для  ускорения реакции гидролиз проводят в присутствии катализатора (минеральная кислота или гидроксид щелочного металла), при нагревании.

Реакции подлинности

1. Реакция кислотного или щелочного гидролиза. Продукты гидролиза доказывают аналитическими реакциями или по физическим свойствам (специфический запах, температура плавления).

1.1. Реакция кислотного гидролиза (проводится при кипячении ЛВ с разведенной кислотой (серной, хлороводородной) или при добавлении конц. серной кислоты и воды).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

          Методика. 1. 0,1 г кислоты ацетилсалициловой  помещают в фарфоровую чашку, добавляют 5 капель конц. серной кислоты, перемешивают и добавляют 1–2 капли воды; ощущается запах уксусной кислоты. Затем добавляют 1–2 капли раствора железа (III) хлорида; появляется фиолетовое окрашивание (или добавляют 1 – 2 капли раствора формальдегида 37%; появляется розовое окрашивание).   

          2. 0,05 г парацетамола, лидокаина гидрохлорида, фталилсульфатиазола (фталазола) кипятят с 2 мл разведенной хлороводородной кислоты 2 – 3 минуты, охлаждают и проводят реакцию образования азокрасителя (см. с. 29).  

 

          1.2. Реакция щелочного гидролиза (проводится при кипячении ЛВ с раствором натрия гидроксида).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

          Методики. 1. 0,05 г бензокаина (анестезина) нагревают с 3 мл раствора натрия  гидроксида и приливают раствор  йода ( 0,1 моль/л ) до неисчезающего желтого окрашивания; появляется запах йодоформа.

          2. 0,1 г никотинамида, пирацетама кипятят  с 2 мл раствора натрия гидроксида; обнаруживается запах аммиака,  влажная красная лакмусовая бумага окрашивается в синий цвет.

          2. Гидроксамовая реакция. При гидролизе сложных эфиров и амидов в присутствии щелочного раствора гидроксиламина образуются гидроксамовые кислоты, которые с солями железа (III) и меди (II) в кислой среде образуют окрашенные комплексные соли – гидроксаматы железа (III) (вишневого, красно-коричневого или красно-фиолетового цвета) и гидроксаматы меди (II) (зеленого цвета).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Методика. 0,05 г прокаина гидрохлорида (новокаина), кислоты ацетилсалициловой, кортизона ацетата, бензокаина (анестезина) растворяют в 3 мл воды или спирта, прибавляют 1 мл щелочного раствора гидроксиламина и нагревают на кипящей водяной бане 5 минут. Охлаждают, прибавляют 2 мл разведенной хлороводородной кислоты и делят раствор на две части. К одной части прибавляют 0,5 мл 10% раствора хлорида железа (III) в растворе кислоты хлороводородной (0,1 моль/л), к другой – 0,5 мл раствора сульфата меди (II).

Эти же реакции используются для доказательства лактонной (внутримолекулярной сложноэфирной) и лактамной (внутримолекулярной амидной) групп. Лактоны и лактамы гидролизуются в мягких условиях (без нагревания).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Методика: 0,01 г соли бензилпенициллина  помещают в фарфоровую чашку, прибавляют 1 каплю раствора, состоящего из 1 мл раствора гидроксиламина гидрохлорида (1 моль/л) и 0,3 мл раствора натрия гидроксида (1 моль/л). Через 2 – 3 минуты к смеси прибавляют 2 капли раствора кислоты уксусной (1 моль/л), перемешивают и прибавляют 1 каплю раствора сульфата меди (II); выпадает осадок зеленого цвета.

Количественное  определение

1. Метод щелочного гидролиза (для сложных эфиров). Основан на свойстве сложноэфирной группы гидролизоваться титрованным раствором гидроксида натрия (калия), избыток которого оттитровывают раствором кислоты хлороводородной.

 

 

 

f_{экв (вещества)}=1/n, где n - количество сложноэфирных групп в молекуле вещества.

 

2. Видоизмененный метод Кьельдаля (метод щелочного гидролиза для амидов). Основан на свойстве некоторых амидов образовывать при щелочном гидролизе аммиак или летучие алифатические амины.

 

 

 

 

Аммиак или алифатические амины в установке Кьельдаля перегоняют с водяным паром, улавливают раствором борной кислоты, образовавшиеся соли титруют раствором кислоты хлороводородной (индикатор – метиловый красный).

 

 

 

 

 

         f_{экв (вещества)}=1/n, n – число молекул летучего амина, выделяющихся при гидролизе одной молекулы ЛВ.

 

          3. Нитритометрия (после кислотного гидролиза). Используется для амидов, образующих в ходе гидролиза первичный ароматический амин.

 

 

 

 

f_{экв (вещества)}=1

Обоснование метода см. раздел "Первичная ароматическая аминогруппа".

4. Спектрофотометрия в видимой области спектра. Используют гидроксамовую реакцию.

 

Азометиновая  группа

 

Получена при взаимодействии амина с альдегидом или кетоном; содержится в соединениях типа оснований Шиффа, в т.ч. оксимах, гидразонах.

Химические свойства

Гидролиз. Оптимальные  условия реакции – кислая среда, при нагревании.

Реакции подлинности

Продукты реакции – амин и  альдегид (кетон) доказывают аналитическими реакциями или по физическим свойствам (специфический запах).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Методика. 0,05 г фтивазида  нагревают с 2 мл разведенной хлороводородной кислоты; появляется запах ванилина.

Количественное  определение

Проводится, если возможно, по продуктам гидролиза (т.е. используются химические свойства образовавшихся альдегидов, кетонов или аминов).

 

Первичная аминогруппа

 

  Первичная алифатическая аминогруппа.

 

 

   Первичная ароматическая аминогруппа.

          

 

Первичная гетероциклическая  аминогруппа

Химические свойства

          1. Кислотно-основные. Проявляют основные свойства за счет неподеленной пары электронов атома азота. Сила основных свойств зависит от природы радикалов, связанных с аминогруппой. Первичные алифатические амины (пример 1) являются сильными основаниями (рКа 10 ~ 11). Электронная пара аминогруппы, связанной с ароматическим (2) или гетероциклическим (3) кольцом смещена в сторону последнего и вступает в сопряжение с p-электронной системой цикла. Это приводит к уменьшению основности соединения (рКа 1–5). За счет основных свойств образуют соли c кислотами (минеральными, органическими).

 

          2. Конденсация с соединениями, содержащими карбонильную группу (альдегиды, кетоны). Продукт реакции – основание Шиффа. Реагенты – формальдегид, ароматические альдегиды. Реакция является общей для всех первичных аминогрупп.

 

          3. Окислительно-восстановительные свойства. Алифатические амины проявляют слабые восстановительные свойства, окисляются только сильными окислителями. Ароматические амины – сильные восстановительные свойства, легко окисляются даже слабыми окислителями. Продукты реакции – соединения хиноидной структуры, окрашены в различные цвета.

 

          4. Диазотирование (нитритом натрия в кислой среде). Продукт реакции – диазопроизводное (соль диазония).

 

 

          Соли диазония, как правило, бесцветны  или окрашены в слабый желтый цвет. В водном растворе способны быстро гидролизоваться, особенно производные алифатических аминов. Ароматические амины образуют достаточно устойчивые диазопроизводные, что широко используется в их анализе.

 

5. Реакции электрофильного замещения в ароматическом кольце (S_E) (только для ароматических аминов). Применяются реже, чем у соединений с фенольным гидроксилом, т.к. аминогруппа, в ряде случаев, может окисляться электрофильным реагентом (бромом, йодом).

Первичная алифатическая аминогруппа