Антиген - Макрофаг - ? - Лимфоцит
- Антитела - Инфекционный агент
Можно сказать, что вокруг
этой простенькой схемки вот уже
столетие кипят страсти. Иммунология
стала теорией медицины и важной
биологической проблемой. Здесь
завязываются молекулярная и клеточная
биология, генетика, эволюция и многие
другие дисциплины. Неудивительно, что
именно иммунологи получили львиную долю
биомедицинских Нобелевских премий.
Б. Воспаление как
механизм неспецифического иммунитета
Воспаление - реакция организма
на чужеродные микроорганизмы и продукты тканевогораспада. Это основной механизм е с т е с т в е н н о г о (врожденного,
илинеспецифического)
иммунитета, равно как начальный и заключительный
этапы иммунитета п р и о б р е т е н н о
г о. Как и всякая защитная реакция, оно
должно сочетать способность распознавать
чужеродную для организма частицу сдейственным
способом ее обезвреживания и удаления
из организма. Классический пример - воспаление, вызванное занозой,
прошедшей под кожу и загрязненной бактериями.
В норме стенки кровеносных сосудов непроницаемы для компонентов
крови - плазмы и форменных элементов (эритроцитов
и лейкоцитов). Повышенная проницаемость
для плазмы крови -следствие изменения стенки сосудов, образования "щелей" между плотно
прилегающими друг к другу клетками эндотелия.
В районе занозы наблюдается торможение
движения эритроцитов и лейкоцитов (клеток
белой крови), которые начинают как бы липнуть к стенкам капилляров,
образуя “пробки”. Два типа лейкоцитов - моноциты инейтрофилы - начинают активно “протискиваться” из крови в окружающую ткань между клетками эндотелия в районе формирующегося воспаления.
Моноциты и нейтрофилы
предназначены для фагоцитоза - поглощения и разрушенияпосторонних частиц. Целенаправленное активное
движение к очагу воспаления носитназвание х е м о т а к с и с а. Придя к месту
воспаления, моноциты превращаются в макрофаги.
Это клетки с тканевой локализацией, активно фагоцитирующие, с “липкой” поверхностью, подвижные,
как бы ощупывающие все, что находится
в ближайшем окружении.Нейтрофилы
также приходят в очаг воспаления, и их фагоцитирующая активность возрастает. Фагоцитирующие клетки накапливаются, активно поглощают и разрушают(внутриклеточно) бактерии и обломки клеток.
Активизация трех главных систем, участвующих в воспалении, определяет состав и динамику
“действующих лиц”. Они включают систему образования кининов, системукомплемента и систему активированных фагоцитирующих клеток.
В. Образование
кининов
Каким образом защитные
клетки, циркулирующие в крови
или осевшие в органах и
тканях иммунной системы, получают
и воспринимают сигналы опасности
микробной агрессии? Как обеспечивается
строгая последовательность включения
отдельных типов клеток в борьбе
с инфекцией?
Чтобы найти ответы
на эти вопросы, нужно познакомиться
с семейством молекул, получивших
название цитокины, или кинины. Основное
назначение этих молекул - перенос
сигналов от клетки к клетке (по латыни
клетка называется cytos). В геноме фагацитов
и других защитных клеток имеются специальные
гены, ответственные за синтез определенных
цитокинов. До поры до времени эти гены
молчат, ничем не проявляя своего присутствия.
Однако стоит только фагоциту распознать
внедрение в организм микробов-паразитов,
гены цитокинов переходят в активное состояние.
С них считывается информация о структуре
соответствующих молекул, идет белковый
синтез, и готовые молекулы цитокинов
начинают выделяться (секретироваться)
клеткой в окружающую среду. Для восприятия
и распознания различных сигналов, в том
числе от внедрившихся микробов-паразитов,
клетки несут на своей поверхности специальные
сложно устроенные молекулы-рецепторы.
Для каждого цитокина существует свой
особый рецептор, к которому молекула
цитокина подходит, как ключ к замку. Как
только ключ-цитокин входит в скважину
предназначенного для него замка-рецептора,
с поверхности клетки к ядру передается
соответствующий сигнал включения определенных
генов в этой клетке: информация передана,
воспринята и реализуется (рис. 7).
Цитокины, являясь своеобразным
межклеточным языком, позволяют
клеткам взаимодействовать, объединяя
свои усилия в борьбе с микробами-паразитами.
Работая в очаге
инфекции, микрофаги нарабатывают
и выделяют молекулы интерлейкина-1,
которые с током крови попадают
в мозг и действуют на центр
терморегуляции. В результате у
больного повышается температура
тела. Это один из механизмов
защиты, так как большинство микробов-паразитов
медленней размножаются при повышенной
температуре, а защитные клетки
при такой температуре более
активны. Те же молекулы интерлейкина-1
действуют через свои рецепторы
на лимфоциты, передавая им
сигнал активации. Это важно
в тех случаях, когда одним
микрофагам не справиться с
инфекцией и возникает необходимость
включения иммунного ответа в
целом. Продукт жизнедеятельности
макрофагов интерлейкин-1 (ИЛ-1) способен
запустить каскад продукции других
цитокинов, получивших соответственно
названия: интерлейкины - 2,3,4,5,6,7 и т.д.
Последние находят соответствующие
рецепторы на Т-лимфоцитах, В -
лимфоцитах и других клетках,
передавая им сигналы активации
отдельных функций (рис. 8).
Среди продуктов, нарабатываемых
макрофагами в очаге инфекции,
есть особые молекулы, получившие
название фактор некроза опухолей
(ФНО). Название связано с цитотоксичностью
этих молекул, то есть с их
способностью убивать клетки-мишени,
в том числе опухолевые клетки.
Рецепторы для этого фактора
обнаружены на поверхности всех
ядерных клеток организма, он способен
вмешиваться в самые разные процессы.
ФНО имеет непосредственное отношение
к мобилизации клеток макрофагов в очагах
инфекции.
Г. Роль Т - лимфоцитов
в иммунном ответе
Хотя иммунный ответ
запускает макрофаг, только лимфоциты
имеют специальные рецепторы
для распознавания чужеродных
молекул “антигенов” и обеспечивают
иммунный ответ. Одновременно
два сигнала активации идут
с поверхности Т-лимфоцитов к
ядру: от антиген-распознающего рецептора
и от рецептора, связавшего
ИЛ-1. Под действием этого двойного
сигнала в геноме Т-лимфоцитов
активируются гены как самого
ИЛ-2, так и гены рецепторов, специфичных
для ИЛ-2. После этого продукт
Т-лимфоцитов ИЛ-2 начинает воздействовать
на клетки, в которых он и
был синтезирован: в этих клетках
активируется процесс деления.
В результате усиливаются функции
всей популяции Т-лимфоцитов, участвующих
в специфическом иммунном ответе
на данный антиген (рис.8).
Характер иммунного
ответа зависит от присутствия
определенных цитокинов в микроокружении
Т-лимфоцитов в момент распознавания
антигена и активации. Если
в этот момент в окружающей
среде преобладает интерлейкин-4,
клетки Т-лимфоцитов превращаются
в активированных Т-хелперов (помощников)
и начинают синтезировать тот же ИЛ-4, а
также ИЛ-5,6,7,10. Эти интерлейкины активируют
через соответствующие рецепторы деление
В-лимфоцитов, их созревание в плазматические
клетки, а также начинающийся синтез специфических
для данного антигена антител-иммуноглобулинов.
Это объясняет, почему в данном случае
Т-лимфоциты выступают в роли Т-хелперов,
то есть помощников В-лимфоцитов в их основном
деле - наработке запаса защитных молекул
- антител (см. рис. 8).
Нередко в момент
контакта с антигеном в окружении
Т-лимфоцитов преобладает другой
цитокин - гамма-интерферон. Молекулы
интерферона принято дополнительно
обозначать буквами греческого
алфавита (альфа, бета и гамма)
в зависимости от клеток - продуцентов
(лейкоциты, фибробласты, лимфоциты).
Если гамма-интерферон превалирует,
то активация идет по другому
пути: Т-лимфоциты начинают продуцировать
еще большие количества гамма-интерферона,
а также молекулы фактора некроза
опухолей (ФНО) и другие цитокины,
участвующие в клеточном иммунном
ответе - в иммунном воспалении. В
последнем случае Т-лимфоциты
выступают в качестве помощника
макрофагов, так как их продукт
(гамма-интерферон) призван активировать
функции макрофагов в борьбе
с микробами-паразитами. Название
“интерферон” происходит от
глагола “интерферировать”, то
есть вступать в противоречие,
в борьбу. В данном случае гамма
- интерферон не сам борется
с микробами, а повышает антимикробную
активность макрофагов. В клеточном иммунном
ответе основную роль играют активированные
макрофаги и Т-лимфоциты. Среди Т-лимфоцитов
существует разновидность цитотоксических
Т-клеток, которые называют еще Т-киллеры
за способность убивать другие клетки,
в том числе клетки, зараженные вирусами
и другими микробами.
Но и этим не исчерпываются
возможные функции Т-лимфоцитов.
Они держат весь иммунный ответ
под контролем, не допуская
чрезмерной активации отдельных
иммунокомпетентных клеток, которая
чревата осложнениями. Инструментами
такого контроля служат цитокины,
способные не только активировать
(усиливать), но и подавлять (ингибировать)
функции других клеток.
Между Т-лимфоцитами
и макрофагами существует двухсторонняя
связь. Первые получают от макрофагов
сигнал активации в виде молекулы
интерлейкина-1, для восприятия которого
имеют на поверхности соответствующие
рецепторы (рис. 9). От рецепторов
идет сигнал активации генов
Т-лимфоцитов, заведующих синтезом
ИЛ-2 и гамма-интерферона. Рецепторы
Т-лимфоцитов распознают ИЛ-2. После
того, как последний садится на
рецептор, от него поступает сигнал
дальнейшей активации синтезов
в клетках Т-лимфоцитов и начала
деления клетки. Что касается
гамма-интерферона, то эти молекулы
направляются в виде ответного
послания макрофагу, на поверхности
которого их ждут соответствующие
рецепторы. Гамма-интерферон не
зря называют макрофаг-активирующим
фактором. Связавшись со своим
рецептором на внешней поверхности
клетки-макрофага, он посылает
к ядру этой клетки сигналы
активации нескольких десятков
генов, в том числе гена, ответственного
за синтез интерлейкина-1. В результате
Т - лимфоциты получают от активированного
макрофага новую порцию активирующих
их молекул ИЛ-1 (рис. 9).
Система образования кининов
обнаруживает чужеродное тело по его
отрицательно заряженной поверхности.
На ней адсорбируется так называемый
фактор Хагемана (ФХ) - один из начальных
компонентов системы свертывания
крови. Этот белок присутствует в
крови и имеет сродство к отрицательно
заряженным поверхностям. Поверхности
же собственных клеток устроены так,
что они не адсорбируют ФХ и
не индуцируют тем самым дальнейшую
цепь событий. Это самый простой
и примитивный способ отличать “свое”
от “не своего”, используемый организмом
в естественном иммунитете. Вторая
особенность системы образования
кининов - ряд каскадных усилений
начальной реакции, резко повышающих
эффект первичных взаимодействий.
Таким образом, “точечная”
начальная реакция на чужеродной
поверхности порождает макроскопические,
видимые простым глазом физиологические
изменения в формирующемся очаге
воспаления.
Д. Система комплемента
и ее активация
Комплементом называются
сложный комплекс белков (около
20), которые, так же как и
белки, участвующих в процессе
свертывания крови, фибринолиза
и образования кининов, формирует
каскадные системы, обнаруженные в плазме
крови. Для этих систем характерно формирование
быстрого, многократно усиленного ответа
на первичный сигнал за счет каскадного
процесса. В этом случае продукт одной
реакции служит катализатором последующей.
Ряд компонентов системы
комплемента обозначают символом
“С” и цифрой. В наибольшей
концентрации в сыворотке крови
присутствует компонент С3 (1,2 мг/мл).
Система комплемента представлена,
главным образом, неактивными
предшественниками протеаз, действующих
на белки. Активация системы
в е с т е с т в е н н о м, то есть врожденном,
иммунитете начинается с его третьего
компонента С3 (рис. 10).
Конечный компонент
системы комплемента (С9) включается
в комплекс, атакующий мембрану
бактерий. Присоединяя к себе
несколько таких же, как и он
сам, молекул, он погружается
в мембрану и полимеризуется
в кольцо. Образуются поры, “продырявливающие”
оболочку бактерии, что ведет
к ее гибели. Таким образом
система комплемента распознает
чужеродную клетку и запускает
цепную реакцию активации биологически
активных белков. Это ведет к
приобретению комплексом токсической
активности и гибели бактериальной
клетки.
Т у ч н ы е к л е т
к и активно синтезируют и хранят большие
запасы мощного медиатора воспаления - гистамина. Тучные клетки рассеяны повсеместно в соединительной
ткани и особенно вдоль кровеносных сосудов.
Когда к ним присоединяются
пептиды, тучные клетки секретируют гистаминв окружающую среду. Эндотелий капилляров
под его воздействием выделяет
сосудорасширяющие вещества, и поток крови
через очаг воспаления существенно возрастает.
Между клетками эндотелия образуются
“щели”, плазма выходит из капилляров
в зону воспаления, свертывается и изолирует
тем самым распространение инфекции из
очага. По градиенту концентрации гистамина
фагоциты “поднимаются” к источнику
воспаления. Гистамин действует активно
и быстро, благодаря чему и является медиатором
острой фазы воспаления.
Возвращаясь к комплементу,
следует еще раз подчеркнутьмногонаправленность его действия (токсичность для микроорганизмов,
усиление фагоцитоза, генерация медиаторов
воспаления) и каскадное усиление всех
направлений его активности.