Взаимодействие и несовместимость лекарственных средств

Возможно, однако, и усиливающее влияние на лекарства диеты. Различные сыры и изделия из печени богаты предшественниками норадреналина - тирамином и дофамином. Вследствие этого данные продукты резко повышают действие антидепрессантов - ингибиторов моноаминооксидазы. Возникающий при этом так называемый сырный синдром характеризуется резким повышением артериального давления, вплоть до гипертониче-ского криза.

Всосавшееся лекарственное вещество попадает в кровеносную си-стему, но циркулирует там лишь частично в свободном состоянии. Зна-чительная часть лекарственного вещества вступает в связь с белками крови, главным образом - альбуминами. Этот белковосвязанный пул представляет собой своеобразное депо; непосредственно с тканями реа-гирует только свободное лекарственное вещество. Отсюда вытекает знание величины и интенсивности связывания вещества с белками крови. Так, дигитоксин связывается с белками крови значительно (90 - 92% введенной дозы) и достаточно прочно. Действие этого гликозида развивается медленно (в течение 10 - 14 ч) и столь же медленно он выводится из организма. Этим объясняется накопление его (кумуляция). Строфантин связывается с белками крови всего в количестве 3 -5% введенной дозы. Именно наличием большого количества свобод-ного вещества и объясняется, с одной стороны, быстрота и сила действия строфантина, а с другой - ускоренное выведение и обуслов-ленное этим отсутствие явлений кумуляции при его применении.

В последнее время установлено, что при комбинированном применении лекарств они нередко конкурируют между собой за связывание с белками крови. Следствием этого может оказаться неожиданное изменение эффекта: усиление (при меньшем связывании с белками) или ослабление (при большем связывании) одного из компонентов лекарственной комбинации. Так, доказано, что клофибрат, бутадион, салицилаты, противомикробные сульфаниламиды обладают большим сродством с белками крови, чем антикоагулянты. Поэтому при комбинированном приеме с этими веществами антикоагулянты связываются с белками меньше, чем обычно, в результате чего их противосвертывающий эффект выражен значительно сильнее, что грозит кровотечениями. Сами же антикоагулянты сильнее связываются с белками крови, чем противодиабетические сульфаниламидные препараты, и таким образом, значительно усиливают действие последних. Учитывая частоту диабетических ангиопатий и нарушения свертывающей системы крови при сахарном диабете, этот эффект заслуживает особого внимания.

Несвязанный с белками свободный пул лекарственного вещества достигает органов - мишеней и реагирует с рецепторами, расположенными на мембранах клеток и клеточных органелл либо находящимися в плазматическом ретикулуме клеток. Рецептор - это молекула, кото-рая, благодаря биохимическим свойствам и особенностям простран-ственного расположений функциональных групп, обладает повышенным сродством с данным лекарственным агентом. Именно индивидуальная специфичность рецептора и объясняет избирательность (целенаправлен-ность) действия лекарственных средств, например атропина, норадреналина, гистамина, серотонина и др.

Следующим фармакокинетическим этапом является превращение лекарственных средств, их метаболизм, ведущий в подавляющем боль-шинстве случаев к потере биологической активности. Инактивация лекарственных средств - процесс ферментативный, могущий протекать в любых тканях организма, но реализующийся преимущественно печенью. Ферментов, специально предназначенных для инактивации (метаболизации) того или иного лекарственного вещества, не существует. Метаболизация лекарств реализуется в процессе естественного обмена веществ: окислением, гидролитическим расщеплением, метилированием и деметилированием, восстановлением и т.д.

Процессы метаболизации (инактивации) различных лекарственные веществ протекают с различной интенсивностью и даже могут иметь различный характер. Чаще всего лекарственное вещество пассивно подвергается воздействию метаболизирующих энзимов. Но существуют лекарственные вещества, способные замедлять процесс метаболизации путем ковалентного связывания или даже разрушения инактивирующих ферментов. В результате замедляется инактивация не только самой ферментоингибитора, но и тех лекарственных веществ, которые назначаются в комбинации с ним. Классическим ферментоингибитором является левомицетин.

Более распространены ферментоиндукторы, т. е. лекарственные ве-щества, введение которых в организм вызывает повышение интенсив-ности метаболизма. В результате ускоряется инактивация не только самого ферментоиндуктора, но и тех лекарственных веществ, которые назначаются в комбинации с ним. Классическими ферментоиндукторами являются снотворные средства барбитурового ряда.

Таким образом, вырисовывается практически важная возможность взаимодействия лекарств на этапе их метаболизма.

Лекарства - ферментоингибиторы существенно задерживают инакти-вацию (метаболизм) других лекарств, принятых одновременно. Кон-центрация последних в сыворотке крови уменьшается медленнее, дей-ствие становится более продолжительным и относительно усиливается.

Лекарства - ферментоиндукторы заметно ускоряют инактивацию других, одновременно принятых, препаратов, вследствие этого концент-рация веществ, входящих в лекарственную композицию, снижается быстрее, чем обычно, а эффект сокращается и ослабевает или даже не проявляется. Число известных ферментоиндукторов значительно. К ним относят снотворные (барбитураты), психотропные (аминазин), противосудорожные (дифенин), противогистаминные (димедрол), анальгетические (бутадион) средства, а также некоторые эфирные масла (ментол). Отдельно (необходимо упомянуть кофеин и никотин, которые настолько широко вошли в быт, что зачастую выпадают из поля зрения врача, хотя и являются активными ферментоиндукторами. Особенно важно учитывать потребление никотина; ряд авторов указы-вают на недостаточную эффективность обычных терапевтических доз лекарственных веществ у закоренелых курильщиков.

В результате взаимодействия с индукторами лекарства в значитель-ной мере утрачивают свою активность. Но после отмены индуктора эффективность их увеличивается. Так, при сочетанном применении синкумара (или другого непрямого антикоагулянта) с фенобарбиталом дозу синкумара увеличивают, но после отмены фенобарбитала ее снижают из опасения появления кровоточивости.

Конечным этапом фармакокинетики лекарств является их выде-ление в основном в виде продуктов метаболизма. Лишь немногие лекарственные вещества, выделяющиеся с желчью (тетрациклины, макролиды), выходят из организма с калом. Для подавляющего же количества (свыше 90%) лекарств главным путем экскреции является выведение их с мочой. Установлено, что сульфаниламиды, амидопирин и бутадион задерживают выделение пенициллина; непрямые антикоагулянты, НПВС, противомикробные сульфаниламидные препараты задержи-вают выделение противодиабетических средств. Задержка выделения ведет к сохранению концентра-ции вещества в крови и при диабете может спровоцировать гипогликемический эффект. Считается, что основным механизмом описываемого феномена является задержка одним из ингредиентов лекарственной комбинации тубулярной экскреции другого. Возможен и другой, более распространенный вариант, когда один из компонентов способствует выделению другого за счет изменения рН мочи. В качестве ощелачивающих средств применяются натрия гидрокар-бонат, диакарб, а также антацидные препараты при их длительном применении.

2.6. Фармакодинамическое взаимодействие лекарств.

Анализируя результаты применения лекарственных комбинаций, врач нередко с разочарованием отмечает их малую эффективность или даже сталкивается с осложнениями медикаментозной терапии. Одной из причин этого может быть поверхностная оценка возможного взаимодействия лекарств и как следствие -- фармакодинамическая несовмести-мость примененного комплекса лекарственных препаратов.

Физическое и химическое взаимодействие предполагает прямое реагирование лекарственных веществ друг с другом. При фармакодина-мическом взаимодействии отмечается изменение не самих лекарств, а их эффектов. Здесь возможно как взаимоусиление однонаправленных влияний, так и ослабление эффекта при противоположных влияниях лекарственных средств на определенные структурные и функциональные системы организмa. Реакции, протекающие в организме на мембранном и субклеточном уровнях, происходят не между самими лекарственными веществами, а между лекарственными веществами и функциональными системами клеток. Это и является сутью фармакодинамического взаимодействия. Оно должно расцениваться как взаи-модействие лекарств на уровне клеточных мишеней. При этом принято различать синергическое (однонаправленное) и антагонистическое (раз-нонаправленное) взаимодействие лекарств. И в том и в другом случае могут быть получены как полезные, так и нежелательные результаты, вплоть до фармакодинамической несовместимости.

В синергическом взаимодействии лекарств выделяют аддицию и потенцирование однонаправленных влияний.

Феномен аддиции выражается в усилении эффекта при совместном применении препаратов одной и той же фармакологической группы. Благодаря общности фармакологического эффекта и химической бли-зости, такие вещества реагируют с рецепторами одной и той же кате-гории и в сочетании - попросту вовлекают в реакцию большее количе-ство одноименных рецепторов, чем и объясняется усиление эффекта.

Феномен потенцирования выражается в резком усилении общего эффекта при комбинированном применении препаратов, относящихся к раз-личным фармакологическим группам, но действующих однонаправленно. Классическим примером потенцирования может служить широко известная комбинация папаверина гидрохлорида с платифиллина гидротартратом. Оба вещества -- спазмолитики, но спазмолитики с различны-ми механизмами действия. Папаверин - алкалоид прямого миотропного действия, он расслабляет гладкую мускулатуру путем непосредст-венного влияния на тонус гладкомышечного волокна. Платифиллин - алкалоид из группы М-холиноблокаторов. Вступая в связь с М-холинорецепторами, он блокирует их, тем самым изолирует гладкую мускулатуру от влияний блуждающего нерва, передающихся посред-ством ацетилхолина. Таким образом, каждое вещество вышеприведенной комбинации связывается с различными рецепторами, включает собствен-ный механизм действия. Но поскольку оба механизма реализуют од-нонаправленное действие - расслабление гладкой мускулатуры, эф-фект этот резко усиливается. Феномен потенцирования широко исполь-зуется в медицинской практике. Так, папазол сочетает миотропный механизм действия папаверина гидрохлорида с центральным меха-низмом действия дибазола. Возможность получения потенцированного действия путем одно-временного воздействия на различные рецепторы может реализоваться не только в человеческом организме, но и в микробном теле. Это и послужило основанием для комбинирования антибиотиков, сульфа-ниламидов и других химиотерапеатических средств.

В антагонистическом взаимодействии лекарств выделяют антаго-низм прямой, конкурентный, косвенный, одно- и двусторонний, а также частичный.

Прямой, или истинный, антагонизм лекарственных веществ можно назвать односистемным, так как при этом различные действия лекар-ственных веществ реализуются в пределах одной и той же системы. Примером этого может быть применение атропина сульфата при отрав-лении мухоморами. Грибной яд мускарин возбуждает М-холинорецепторы, а атропин действует противоположно, блокируя их. Так как угне-тающие (блокирующие) эффекты лекарственных средств всегда вы-ражены значительно сильнее, чем возбуждающие, атропин надежно снимает вызванное мускарином перевозбуждение М-холинорецепторов. По этому же механизму реализуется и антиадренергическое действие нейролептиков с ингибиторами МАО. Указанные нейролептики либо свя-зываются с адренергическими рецепторами (блокируют их), либо резко снижают их чувствительность к адреналину. В этих условиях адрена-лин, сохраненный ингибиторами МАО, практически лишается субстрата воздействия.

Частный, но практически важный случай прямого антагонизма - феномен конкурентного антагонизма. Этот феномен проявляется, если в организме одновременно циркулируют два соединения, близкие по своей химической природе и пространственной структуре. Благодаря бли-зости строения, оба вещества могут связываться с одним и тем же рецептором клетки. В результате этого между обоими веществами развивается своеобразная борьба за «обладание» данным рецептором. Конкуренцию выдерживает вещество, которое либо имеет большее хи-мическое сродство с рецептором, либо находится в организме в боль-шей концентрации. Примером конкурентного антагонизма могут служить взаимоотношения между морфином и налорфином - веществом, при-меняемым для лечения острого отравления морфином. Морфин и налорфин являются структурными аналогами. Налорфин связывается с опиатными рецепторами, тем самым токсическое действие морфина (на дыхательный центр) прекращается (ослабляется).

Конкурентный антагонизм возможен не только между двумя лекар-ствами, но и между лекарством и естественным метаболитом человече-ского организма или микробного тела.

На принципе конкурентного антагонизма основывается, например, миорелаксантное действие курареподобных препаратов. Эти вещества конкурируют с ацетилхолином за «обладание» Н-холинорецепторами мионевральных пластинок поперечнополосатых мышц. При соответствующей концентрации в орга-низме такие «миорелаксанты» вызывают конкуренцию и, вступая в довольно прочную связь с Н-холинорецепторами, блокируют их. Тем самым становится невозможным возбуждение ацетилхолином Н-холинорецепторов мионевральных пластинок и скелетная мускулатура расслабляется. Другим подобным примером могут служить противоопухолевые препараты так называемого антиметаболитного дей-ствия. Эти вещества (метотрексат и др.), являясь структурными аналогами естественных метаболитов - пуриновых и пиримидиновых оснований, фолиевой кислоты, конкурируют с ними, вызывая нарушение синтеза нуклеиновых кислот и изменяя бел-ковый обмен, столь ценный для злокачественной быстро делящейся клетки.

Таким образом, конкурентный антагонизм приносит немалую поль-зу практической медицине.

При косвенном антагонизме лекарственных веществ предполагается, что они действуют на различные фармакорецепторы и действуют при этом целенаправленно. Например, нецелесообразно вводить одновременно атропина сульфат с промедолом из-за уменьшения анальгезирующего действия промедола под влиянием атропина.

Несовместимо введение атропина сульфата и с барбамилом, так как под воздействием атропина уменьшается снотворный эффект бар-бамила. Нельзя вводить аминазин с адреналина гидрохлоридом, по-скольку первый снижает сосудосуживающее влияние второго. Вслед-ствие фармакологического антагонизма несовместимы и папаверина гидрохлорид с прозерином.