Влияние тератогенных факторов на развитие плода

Третий период — плодный. Пороки развития для этого периода не характерны. Под влиянием факторов внешней среды происходит торможение роста и гибель клеток плода, что в дальнейшем проявляется недоразвитием или функциональной незрелостью органов.

В случаях, когда тератогенное действие оказывают возбудители инфекций, пороговую дозу и дозозависимый характер действия тератогенного фактора оценить не удается.

Наследственные болезни  обусловливают более 60% самопроизвольных абортов в I триместре беременности. Часть наследственных болезней наследуются в соответствии с законами Менделя, другие, например геномный импринтинг, митохондриальное наследование, мозаицизм, — нет. Ведущее место в наследственной патологии человека занимают полигенные болезни, или болезни с наследственной предрасположенностью. К ним относится большинство врожденных пороков: расщелина неба, врожденные пороки сердца и ЦНС, косолапость, стеноз привратника. Они обусловлены совместным действием многих генов и факторов внешней среды. Для полигенных болезней, как и для тератогенных факторов, справедлива концепция пороговой дозы. Диагностировать наследственные болезни можно уже в ранние сроки внутриутробного развития. Генетический риск оценивают с учетом следующих факторов.

Распространенность  наследственных болезней существенно  различается в разных этнических группах. Например, у североамериканских индейцев 0,36% детей рождаются с расщелиной губы или неба, а у негров — только 0,04%.

Пол больного. Для многих пороков развития отмечена предрасположенность, обусловленная полом. Например, стеноз привратника в 5 раз чаще встречается у мужчин, а врожденный вывих бедра — в 3 раза чаще у женщин. Генетический риск повышен в случаях, когда больной относится к менее предрасположенному полу. Так, при стенозе привратника у матери риск рождения больного сына достигает 20%, а при стенозе привратника у отца — не превышает 5%.

Тяжесть поражения. При болезни Гиршпрунга, например, риск рождения больного ребенка зависит от того, какова длина пораженного участка кишки у больного отца или матери. Эта закономерность не распространяется на врожденные пороки ЦНС: даже при небольшой позвоночной расщелине возможно рождение ребенка с анэнцефалией.

Степень родства. С уменьшением степени родства генетический риск снижается. Так, риск расщелины губы у родственников первой степени составляет 4%, а второй степени — всего 0,7%. Пороки развития часто обусловлены гомозиготностью вследствие близкородственных браков.

3 ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН

Существуют две возможности  поступления тератогенных агентов  к развивающемуся организму:

- прямым путем, без опосредования материнским организмом (например, ионизирующая радиация, микроволны, ультразвук). В этом случае альтерирующий сигнал не изменяется качественно. При прохождении через организм матери может незначительно снизится лишь интенсивность, но не количество, и то, как подействует ионизирующая радиация, зависит только от ее характеристик и, конечно, от зародыша;

- непрямым путем, например, тепло, холод, травма. Действие таких тератогенных факторов будет вначале компенсироваться специальными механизмами поддержания постоянства внутренней среды, то есть механизмами, противодействующими такому влиянию в организме матери.

Что же касается воздействия  химических агентов, то ситуация еще сложнее – противодействие здесь многостороннее.

Предотвращение нежелательных  влияний на плод и на грудного ребенка лекарственных средств, проникающих через плаценту или выделяемых с молоком матери, занимает центральное место в тактике фармакотерапии у беременных женщин и кормящих матерей. В нашем исследовании рассмотрим основные особенности фармакотерапии у беременных женщин, которые во многом определяются прогнозом влияния лекарственного средства на развивающийся плод. Плацентарный барьер проницаем в разной степени для подавляющего большинства лекарственных средств. Попадая в кровь и ткани плода, препарат может обусловить:

- фармакологический эффект;

- эмбриотоксическое действие,

- нарушение развития плода,

-тератогенное действие.

Фармакологический эффект в организме плода в зависимости от дозы препарата может существенно отличаться от наблюдаемого у беременной женщины. Так, назначение беременной антикоагулянтов непрямого действия в дозах, которые вызывают у нее умеренное снижение протромбина, может обусловить множественные кровоизлияния в тканях плода. Количественные и качественные особенности фармакологического эффекта в организме плода определяются несовершенным развитием его систем, взаимодействующих с лекарственными средствами, особенностями распределения их в тканях (например, в головном мозге плода мезатона накапливается в 3 раза больше, чем у беременной), метаболизма и выведения.

Эмбриотоксическое действие в наибольшей степени присуще лекарственным средствам, инактивируемым путем их метаболизма, т.к. энзимная активность микросом печени у плода низкая. Несовершенным метаболизмом объясняются высокая токсичность для плода левомицетина, морфина, барбитуратов короткого действия (гексенал, тиопентал-натрий) при меньшей токсичности барбитуратов длительного действия (барбитал, фенобарбитал), которые выводятся из организма преимущественно в неизмененном виде. Своеобразной формой необычного действия лекарственных средств, вытесняющих связанный с белком билирубин, является так называемая желтуха мозговых ядер. Она наблюдается у плода при назначении беременным длительно или в высоких дозах лекарственных средств, связываемых белками плазмы (сульфаниламиды, сибазон, гидрокортизон и др.), и объясняется слабостью гематоэнцефалического барьера у плода и непрочной связью билирубина с белком плазмы.

Опосредованное  влияние лекарственных средств на развитие плода имеет разные формы. К ним относятся, например, нарушения дыхания плода вследствие снижения плацентарного кровотока или гипоксемии при применении беременными женщинами адреномиметиков, вызывающих спазм сосудов, средств, связывающих гемоглобин (нитриты), препаратов, провоцирующих у беременной обострение бронхиальной астмы (ацетилсалициловая кислота и др.); дефицит витаминов группы В при применении антибиотиков, диуретиков, слабительных средств; дефицит кальция при применении тетрациклина; синдром гиперкортицизма за счет вытеснения кортизола препаратами, связываемыми белками плазмы.

Тератогенное  действие лекарственных средств в наибольшей степени проявляетсяв так называеые критические периоды эмбриогенеза — период имплантации (первая неделя после зачатия), период плацентации (9—12-я недели) и особенно в период органогенеза (3—6-я недели беременности). Со II триместра беременности вероятность тератогенного действия лекарственных средств снижается, но полностью не исключена, т.к. тонкие процессы функциональной дифференцировки тканей плода продолжаются.

Полагают, что тератогенное действие некоторых препаратов объясняется  их способностью включаться в обмен  веществ плода из-за сходства их химического строения с естественными  метаболитами (например, тератогенную активность галидомида связывали со сходством его с рибофлавином). В экспериментах на животных аномалии развития плода вызывает большое число лекарственных средств, но поскольку установлены и видовые различия, ценность экспериментальных данных для прогноза тератогенного влияния отдельных препаратов у человека не высока.

Из средств, влияющих на ЦНС, тератогенная активность обнаружена, кроме талидомида, у производных фенотиазина (вызывают различные аномалии развития у животных и фокомелию у человека), резерпина, мепротана, хлозепида; экспериментально установлена высокая тератогенная активность некоторых витаминных препаратов, в частности ретинола (расщепление неба у 100% животных, анэнцефалия у 50%. возможны микрофтальмия, отсутствие хрусталика), никотиновой кислоты, а также бензилпенициллина (синдактилия у 45% животных), адренокортикотропного гормона, кортизона, цитостатических средств.

Таким образом, с учетом влияния лекарственных средств на плод любая фармакотерапия в I триместре беременности имеет относительные противопоказания в связи с неполными в настоящее время данными о тератогенной активности препаратов. В последующие периоды беременности остаются противопоказания к препаратам с эмбриотоксическим действием и нарушающим нормальное развитие плода, а также к лекарственным средствам, влияющим на родовую деятельность. Фармакотерапия осуществляется в этот период только по серьезным показаниям, включая возникновение болезней, которые сами по себе нарушают течение беременности и развитие плода.

Уже в начале 70-х годов  было показано, что некоторые тератогены имеют еще и мутагенную активность, то есть вызывают изменения в наследственном аппарате клеток. При этом иногда особенно страдают формирующиеся половые клетки, иначе говоря, неблагоприятный эффект оказывается отсроченным — он проявляется лишь в следующем поколении. Разумеется, мутации могут возникнуть и в других клетках.

Поэтому в конце XX века тесты на тератогенность и мутагенность веществ вошли в практику контроля большинства новых синтезированных веществ, отходов производства, а также давно выпускаемых крупнотоннажных продуктов химической промышленности (таблица 1).

Таблица 1 – Классификация лекарственных средств по степени тератогенности (США)

Тесты на тератогенность входят также в программу исследований веществ с целью уточнения их потенциальной опасности для человека и окружающей среды.

Заключение

Согласно современным  представлениям, внешние факторы-тератогены, действующие в периоды раннего  эмбрионального развития, приводят либо к гибели зародыша, либо к аномалиям его строения. Антенатальная (то есть до рождения) гибель у человека, вызванная нарушениями внутриутробной жизни, достигает 70%. То есть из каждых десяти зачатий семь заканчиваются смертью зародыша. К счастью (если здесь вообще уместно это слово), большинство зародышей гибнет в первые дни своего существования; в качестве основной причины этого называют патологию первых делений дробления зиготы и нарушения имплантации.

Аномалии развития, уродства, возникают главным образом в период органогенеза, то есть тогда, когда согласно теории критических периодов, закладки органов наиболее активно развиваются: когда они возникают из группы малоспециализированных клеток, устанавливаются их форма, соотношения частей. Органогенез заканчивается в основных чертах примерно к началу третьего месяца беременности; это обстоятельство позволило одну из статей, посвященных тератологии и опубликованную в научном журнале, назвать "Эмбриогенез: два хороших месяца для хорошей жизни".

Формулировка, может быть, излишне категоричная и односторонняя, но, безусловно, первые два месяца являются важнейшими в развитии эмбриона человека. Односторонность представлений о "двух хороших месяцах" заключается в том, что и последующие месяцы чрезвычайно важны для нормального развития плода. Не подлежит сомнению, что тератогенные воздействия в плодном периоде приводят к различным функциональным отклонениям, в том числе к нарушениям психики и поведенческих реакций, к нарушениям обмена веществ и другим отклонениям, не носящим выраженный анатомический характер. Об этом не следует забывать. В последние годы даже появилась новая ветвь науки об уродствах — тератология поведения.

Более того, крайне важным является и период, предшествующий "двум хорошим месяцам": от того, в каких условиях созревают половые клетки, будет зависеть очень многое. Формирующиеся гаметы легко подвергаются патологическим воздействиям. Более подробно это рассмотрено в связи с действием одного из самых доступных и добровольно используемых тератогенов — алкоголя.

О календаре уродств  знали наши далекие предки. А обрядами и правилами поведения старались  отвести беду. Их многовековой опыт зафиксирован многими религиями. Ранее мужчина никогда не позволял себе курить в присутствии женщин. Это было просто неприлично, а сигаретный дым мог помешать будущему ребенку, если вдруг женщина была беременна. Сейчас угрожающими темпами растет число курящих женщин, в том числе и беременных. На свадьбах позволялось пить спиртные напитки лишь гостям, но не молодоженам. Виновники торжества перед первой брачной ночью, а то и на весь «медовый месяц» получали запрет на рюмку с алкогольным зельем.

Во времена наших  прабабушек люди имели право надеяться  на милость природы, так как еще  не успели ей навредить. Окружающая среда: воздух, вода, пища не грозили им отравлением. Наши политики озабочены падением рождаемости и изыскивают средства на помощь при рождении. А кто родится? Необходимо подумать и побеспокоиться, чтобы еще в школе мальчики и девочки знали, что такое тератогенные уродства и лучше раньше, а не только в старших классах. Конспект календаря уродств необходимо вручать вступающим в брак, вместо бутылок и стаканов. Без здоровых детей у страны не будет здорового будущего.