Автор: Пользователь скрыл имя, 05 Апреля 2011 в 13:16, реферат
Кора надпочечников продуцирует более 40 стероидов. Многие из них играют важную биологическую роль. Ряд кортикостероидов жизненно необходим (гидрокортизон, кортикостерон, альдостерон). Обычно кортикостероиды подразделяют на 3 группы.
Углеводный обмен минералокортикоиды изменяют незначительно. Противовоспалительные и противоаллергические свойства у них отсутствуют.
Первоначально
с лечебной целью был рекомендован
дезоксикортико-стерона ацетат (дезоксикортона
ацетат), так как альдостерон
Применяют минералокортикоиды
при хронической
Побочные эффекты связаны с чрезмерной задержкой в организме ионов натрия и воды. Появляются отеки, пастозность тканей, асцит'. Повышается артериальное давление. В тяжелых случаях может развиваться левожелудочковая недостаточность с отеком легких.
Существуют антагонисты минералокортикоидов. Некоторые нарушают их синтез (например, метирапон), однако действуют неизбирательно и одновременно угнетают синтез глюкокортикоидов. Вместе с тем имеются антагонисты, блокирующие специфические рецепторы и избирательно устраняющие эффекты минералокортикоидов на почечные канальцы. К таким антагонистам относится с п и-ронолактон, используемый в качестве диуретика (см. главу 16).
Препараты
| Название | Средняя терапевтическая доза1 для взрослых; путь введения | Форма выпуска |
| Препараты глюкокортикоидов | ||
| Гидрокортизон — Hydrocortisonum | Внутрь 0,005 и 0,03 г; наружно 1—2,5% мазь; внутривенно и внутримышечно 0,05 и 0,3 г | Ампулы по 0,025 и 0,1 г препарата; таблетки по 0,005; 0,01 и 0,02 г; 1 % и 2,5% мазь в тубах по 5 и 20 г |
| Преднизолон -Prednisolonum | Внутрь 0,005—0,01 г; наружно 0,5% мазь | Таблетки по 0,001 и 0,005 г; 0,5% мазь в тубах по 10 и 20 г |
| Преднизолона геми-сукцинат — Prednisoloni hemisuccinas | Внутривенно и внутримышечно 0,05-0,2 г | Ампулы по 0,025 г препарата (растворяют перед употреблением) |
| Дексаметазон — Dexamethasonum | Внутрь 0,0005-0,001 г | Таблетки по 0,0005 г |
| Триамцинолон — Triamcinolonum | Внутрь 0,002-0,004 г | Таблетки по 0,004 г |
| Синафлан — Synaflanum | Наружно 0,025% мазь | 0,025% мазь в тубах по 10 и 15 г |
| Флуметазона пивалат — Flumethasoni pivalas | Наружно 0,02% мазь | 0,02% мазь в тубах по 15 г |
| Беклометазона дипро-пионат — Beclometasoni dipropionas | Ингаляционно 0,00005-0,0001 г | В аэрозольной упаковке для ингаляций (по 0,00005 г в одной дозе) |
| Препараты минералокортикоидов | ||
| Дезоксикортикостерона ацетат —Desoxycor-licosieroni acetas | Внутримышечно и сублингваль-но 0,005 г | Ампулы по 1 мл 0,5% раствора в масле; таблетки по 0,005 г (для сублингвального применения) |
| Дезокси корти костеро-на триметилацетат — Desoxycorticosteroni tri-meihylacetas | Внутримышечно 0,025 г 1 раз в 2 нед | Ампулы по 1 мл 2,5% суспензии |
1 Дозы варьируют в зависимости от характера и течения заболевания, возраста и т.д.
1 Накопление
жидкости в полости брюшины. От греч.
askos — мех для хранения жидкости.
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Воспаление является универсальной реакцией организма на воздействие разнообразных экзогенных и эндогенных повреждающих факторов, к которым относятся возбудители бактериальных, вирусных и паразитарных инфекций, а также аллергены, физические и химические стимулы. Они вызывают как местные, так и общие (генерализованные) реакции. Воспалительные реакции, возникающие при многих формах патологии инфекционной и неинфекционной природы, могут быть чрезмерно выраженными, что приводит к нарушению функции органов и тканей. Отсюда ясно, что, помимо этиотропной терапии (если она возможна), рациональное подавление процесса воспаления имеет большое практическое значение. В настоящее время противовоспалительные средства являются обязательным компонентом фармакотерапии многих заболеваний и патологических состояний.
Воспаление — сложный процесс, регулируемый многими эндогенными веществами. Последние продуцируются различными клеточными элементами, участвующими в воспалении (тучные клетки, полиморфноядерные лейкоциты, моноциты/ макрофаги, клетки эндотелия, тромбоциты). Они секретируют такие биологически активные вещества, как простаноиды, лейкотриены, NO, фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ; PAF1), гистамин, некоторые интерлейкины и др.2 Поэтому возможности фармакологической регуляции воспаления довольно разнообразны. Обычно они сводятся к подавлению выработки и высвобождения веществ, стимулирующих процесс воспаления.
С точки зрения создания противовоспалительных средств большой интерес представляют вещества, влияющие на образование биологически активных веществ из фосфолипидов клеточных мембран клеток, принимающих участие в воспалительном процессе (схема 26.1; табл. 26.1)3. Основная направленность действия таких веществ сводится к следующему:
1. Ингибирование фосфолипазы А2, контролирующей образование простано-идов (простагландинов, тромбоксана), лейкотриенов и ФАТ; по такому принципу действуют глюкокортикоиды.
2. Ингибирование
циклооксигеназы, регулирующей
3. Блокада простаноидных рецепторов (например, антагонист тромбоксана сулотробан).
4. Блокада 5-липоксигеназы, участвующей в образовании лейкотриенов (зи-леутон).
5. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (для JITD4 зафирлукаст).
6. Блокада рецепторов,
с которыми взаимодействует
В таблице 26.2. приведены простаноиды и лейкотриены, их препараты и производные, а также вещества, влияющие на биосинтез эндогенных лигандов и их рецепторы. Все это дано применительно к периферическим тканям.
Противовоспалительные средства по химическому строению принято подразделять на стероидные и нестероидные.
Таблица 26.1. Простаноиды, их рецепторы и вызываемые эффекты
| Простаноид | Рецептор | Основной эффект | |
| ПГЕ,1 | ЕР, | Сокращение мыши бронхов и желудочно-кишечного тракта | |
| ЕР | ЕР2 | Расслабление мышц бронхов, сосудов и желудочно-кишечного тракта | |
| ЕР3 | Сокращение мышц бронхов, матки; угнетение секреции железами желудка НС1 и повышение секреции слизи; угнетение липолиза; снижение высвобождения медиаторов в вегетативной нервной системе | ||
| ЕР4 | Вазодилатация | ||
| nTF, | FP | Сокращения матки | |
| nrD2 | DP | Вазодилатация
(мезентеральных, коронарных, почечных
сосудов) и вазоконстрикция (легочных
сосудов); угнетение агрегации | |
| ПП2(про-стациклин) | IP | Угнетение агрегации тромбоцитов; вазодилатация | |
| ТХА2 (тром-боксан) | TP | Стимуляция агрегации тромбоцитов; вазоконстрикция | |
' Неизвестен тип рецепторов для следующих эффектов ПГЕ2: повышение температуры тела, угнетение пролиферации Т-лимфоцитов, угнетение активации макрофагов, стимуляция высвобождения кортикоетероидов и эритропоэтина.
Таблица 26.2. Метаболиты арахидоновой кислоты, их препараты и синтетические производные, ингибиторы их биосинтеза и блокаторы рецепторов
| Эндогенные лиганды | Препараты эндогенных лигандов | Синтетические производные эндогенных лигандов | Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) | Ингибиторы
других ферментов |
Блокаторы рецепторов |
| I | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Простагландин F2a Простагландин Е2 Простагландин Е, | Динопрост
Динопростон Апростадил |
Карбопрост Мизопростол | Ингибиторы
ЦОГ-1
Кислота ацетилсалициловая в малых лозах Ингибиторы ЦОГ-1-2 Кислота ацетилсалициловая Ибупрофеи Диклофенак-натрий Индометацин Пироксикам Ингибиторы ЦОГ-2 Целекоксиб |
||
| Простациклин (ПП2) | Эпопростенол | ||||
| Тромбоксан (ТХА2) |
Ингибиторы ЦОГ-1 Ингибиторы ЦОГ-1-2 | Ингибиторы тромбоксансинтетазы
Дазоксибен |
Блокаторы тромбоксановых
рецепторов
Дальтробан |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Лейкотриены (цистеинил-лейкотриены; CysLT) | Ингибиторы 5-липоксигеназы
Зилеутон |
Блокаторы лейкотриеновых (CysLT) рецепторов Зафирлукаст |
К стероидным противовоспалительным средствам относятся глюкокортикоиды. Механизм их противовоспалительного действия связан с угнетением фосфо-липазы А2, необходимой для синтеза арахидоновой кислоты (схема 26.2). Имеются данные о том, что сами глюкокортикоиды не оказывают прямого действия на фос-фолипазу, а способствуют синтезу и высвобождению группы эндогенных протеинов — липокортинов (синоним — аннексины), которые и ингибируют указанный фермент. Учитывая, что глюкокортикоиды оказывают влияние на уровне синтеза арахидоновой кислоты, в их противовоспалительном действии имеет значение угнетение синтеза не только простаноидов, но и оксикислот и лейкотриенов, а также ФАТ (см. схему 26.1)1. Более подробно о фармакодинамике глюкокортикоидов см. в главе 20; 20.5.
К нестероидным соединениям, обладающим противовоспалительной активностью, относятся вещества, оказывающие ингибирующее влияние на циклооксигеназу и таким путем снижающие биосинтез простаноидов (простагландинов и тромбоксана). За последние годы показано, что существуют по крайней мере две разновидности циклооксигеназ — 1-го и 2-го типов. Циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1; СОХ-11) продуцируется в обычных условиях и регулирует образование в организме простаноидов. Продукция циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в значительной степени индуцируется процессом воспаления2. Поэтому начался поиск веществ, влияющих на различные типы циклооксигеназ. Наибольший интерес вызывает поиск избирательных ингибиторов ЦОГ-2, так как это, обеспечивая противовоспалительный эффект, снижает вероятность развития многих побочных про явлений, связанных с ингибированием физиологического (не связанного с воспалением) биосинтеза простаноидов. Первые избирательные ингибиторы ЦОГ-2 получены и прошли клинические испытания, поэтому нестероидные противовоспалительные средства целесообразно классифицировать следующим образом.
Производные индолуксусной кислоты
Индометацин Производные фенилуксусной кислоты
Диклофенак-натрий Производные фенилпропионовой кислоты
Ибупрофен Производные нафтилпропионовой кислоты
Напроксен Оксикамы
Пироксикам Лорноксикам II. Избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) Целекоксиб
Большинство нестероидных
противовоспалительных средств
оказывают
Как уже отмечалось, механизм противовоспалительного действия этих препаратов связывают с их ингибирующим влиянием на фермент циклооксигеназу, необходимую для синтеза циклических эндопероксидов. В результате уменьшается продукция простаноидов (см. схему 26.1). Это приводит к снижению таких проявлений воспаления, как гиперемия, отек, боль.