Наследственность в патологии

 

 НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ

Отдельные гены, хромосомы и геном в целом постоянно претерпевают разнообразные изменения. Хотя существуют механизмы репарации (восстановления) ДНК, часть повреждений и ошибок сохраняется. Изменения в последовательности и числе нуклеотидов в ДНК обозначают как мутации.

IМутации - инициальное звено патогенеза наследственных заболеваний.

В широком смысле термином «мутация» обозначают любые изменения генетического материала (пара нуклеотидов, ген, аллели, хромосомы, ядерный и митохондриальный геном). В узком значении термин «мутация» соотносят с изменениями на уровне гена, то есть генные мутации. Мутагены - причины мутаций - факторы химической, физической или биологической природы. Мутагенез (мутационный процесс) - изменения, приводящие к возникновению мутаций. Различают генные, хромосомные и геномные мутации.

Мутации обнаруживают как в соматических клетках (фенотипически проявляются только в мутировавшей клетке или её потомстве), так и в половых клетках. Последние потенциально могут быть переданы по наследству и проявляться в фенотипе потомства, в том числе и в виде наследственных заболеваний.

Этиология и патогенез наследственных болезней

•  Генные мутации

♦ По характеру изменений гена различают делеции, дупликации, инверсии, вставки, транзиции, миссенс- и нонсенс-мутации.

♦ По последствиям генных мутаций их классифицируют на нейтральные, регуляторные и динамические.

•  Хромосомные мутации (аберрации) характеризуются изменением структуры отдельных хромосом. Последовательность нуклеотидов в генах обычно не меняется, но изменение числа или положения генов при аберрациях может привести к генетическому дисбалансу.

Различают внутрихромосомные, межхромосомные и изохромосомные аберрации.

•  Изменения генома. Геномные мутации характеризуются изменением числа отдельных хромосом (моносомии иполисомии) или их гаплоидного набора (анеуплоидии и полиплоидии).

•  Мутагены классифицируют по происхождению (источнику) на эндогенные и экзогенные, а по природе на физические, химические и биологические.

♦ Экзогенные мутагены. К ним относятся многочисленные факторы внешней среды (например, радиационное излучение, алкилирующие агенты, окислители, многие вирусы).

♦ Эндогенные мутагены образуются при жизнедеятельности организма (например, свободные радикалы).

♦ Физические мутагены - ионизирующее излучение и температурный фактор.

♦ Химические мутагены - сильные окислители или восстановители (например, нитраты, нитриты, активные формы кислорода), алкилирующие агенты, пестициды (например, гербициды, фунгициды); некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды, цикламаты), продукты переработки нефти, органические растворители, лекарственные средства (например, цитостатики, содержащие ртуть средства, иммунодепрессанты).

♦ Биологические мутагены - вирусы (например, кори, краснухи, гриппа и др.); Аг некоторых микроорганизмов, транспозоны, онкогены.

•  Частота мутаций. Средняя частота возникновения мутаций в структурных локусах оценена в пределах от 10-5 до 10-6 на одну гамету за каждое поколение. Весь геном содержит 3х109 пар оснований, около 23 тыс. генов. Следовательно, каждое последующее поколение приобретает несколько десятков мутаций. В Каталоге наследственных заболеваний человека OMIM перечислено около 7000 моногенных болезней (вызываемых мутациями конкретного гена). Для значительного числа пора- жённых генов идентифицированы разные аллели, количество которых для некоторых болезней достигает десятков и сотен.

Наследственные формы патологии

Для наследственных форм патологии приняты определения, перечисленные ниже.

•  Наследственные - болезни, причиной которых является генная, хромосомная или геномная мутация. Они, как правило (но не всегда) передаются от родителей потомкам.

•  Генные - болезни, вызываемые генными мутациями.

•  Хромосомные - болезни, возникающие вследствие хромосомных

и геномных мутаций.

•  Болезни с наследственной предрасположенностью (мультифактори-

альные, многофакторные) - болезни, развивающиеся в результате взаимодействия определённых комбинаций аллелей разных локусов и воздействий факторов окружающей среды.

•  Генетические болезни соматических клеток: злокачественные ново-

образования (изменения в генетическом материале являются этиологическими для злокачественного роста) и врождённые пороки, развившиеся вследствие мутаций.

•  Семейные - болезни, наблюдающиеся у двух и более членов семьи в одном или нескольких поколениях. Термин применяют для нозологических единиц, когда с высокой степенью вероятности подозревают их наследуемую природу, но наличие генетического дефекта не установлено.

•  Врождённые - болезни, проявившиеся при рождении (они могут

быть наследственными и ненаследственными).

•  Врождённый порок развития - морфологический дефект органа, части его или большой области тела, возникший в результате нарушенного органогенеза. Врождённые пороки развития могут быть наследственными и приобретёнными (под действием тератогенов во внутриутробном периоде).

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Типы наследования. Для любого моногенного заболевания существенной характеристикой является тип наследования:аутосомно-доминант- ный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с хромосомой X (доминантный и рецессивный),голандрический (сцепленный с хромосомой Y) и митохондриальный.

♦ При заболеваниях с рецессивным типом наследования фенотип гетерозиготы может не отличаться от нормы (т.е. иметь слабые проявления заболевания или не иметь их).

♦ При заболеваниях с доминантным типом наследования пациенты в гетерозиготном состоянии имеют практически ту же клиническую картину, что и в гомозиготном состоянии, но проявления болезни у гомозигот тяжелее.

Аутосомно-доминантный тип наследования

Примеры: синдром Марфана, гемоглобиноз M, хорея Хантингтона, полипоз толстой кишки, семейная гиперхолестеринемия, нейрофиброматоз, полидактилия. Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования (синдром Марфана в 5 поколениях) представлена на рис. 3-1А.

Рис. 3-1. Родословные с разными типами наследования заболеваний. А - аутосомно-доминантный; Б - аутосомно-рецессивный; В - доминантный Х-сцепленный; Г - рецессивный Х-сцепленный. Римские цифры - поколения. Кружок - пол женский, квадрат - пол мужской, тёмный кружок или квадрат - больной, наискось перечёркнутый тёмный кружок или квадрат - умерший больной. Стрелкой указан пробанд - больной или носитель изучаемого признака.

Особенности наследования: ❖ один из родителей пациента, как правило, болен; ❖ выраженность и количество проявлений зависят от действия факторов среды; ❖ частота патологии у лиц мужского и женского пола одинакова; ❖ в каждом поколении имеются больные (так называемый вертикальный характер распределения болезни); ❖ вероятность рождения больного ребёнка равна 50% (независимо от пола ребёнка и количества родов); ❖ непоражённые члены семьи, как правило, имеют здоровых потомков (поскольку не имеют мутантного гена).

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Примеры: фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, кожно-глазной альбинизм, галактоземия, гликогенозы, гиперлипопротеинемии, муковисцидоз. Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования (муковисцидоз в 4 поколениях) представлена на рис. 3-1Б. Особенности наследования: ❖ родители больного, как правило, здоровы; заболевание может обнаруживаться у других родственников (например, у двоюродных или троюродных братьев/сестёр больного);

❖ однообразные проявления болезни (в связи с высокой пенетрантностью); ❖ симптомы болезни обычно выявляются уже в детском возрасте; ❖ частота патологии у лиц мужского и женского пола равная; ❖ в родословной патология проявляется по горизонтали, часто у сибсов; ❖ заболевание отсутствует у единокровных (дети одного отца от разных матерей) и единоутробных (дети одной матери от разных отцов) братьев и сестёр; ❖ появление аутосомно-рецессивной патологии более вероятно при кровнородственных браках за счёт большей вероятности встречи двух супругов, гетерозиготных по одному и тому же патологическому аллелю, полученному от их общего предка.

Сцепленное с хромосомой X доминантное наследование

Примеры: одна из форм гипофосфатемии - витамин D-резистент- ный рахит, болезнь Шарко-Мари-Тута X-сцепленная доминантная, рото-лице-пальцевой синдром типа I. Родословная с доминантным X-сцепленным типом наследования витамин D-резистентного рахита в четырёх поколениях представлена на рис. 3-1В. Особенности наследования: ❖ поражение лиц мужского и женского пола;

❖ у мужчин более тяжёлое течение заболевания; ❖ передача больным мужчиной патологического аллеля только дочерям, но не сыновьям (сыновья получают от отца хромосому Y); ❖ передача больной женщиной заболевания и сыновьям, и дочерям с равной вероятностью.

Сцепленное с хромосомой X рецессивное наследование

Примеры заболеваний: гемофилия A, гемофилия B, дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшенна-Беккера, болезнь Хантера (мукопо-

лисахаридоз типа II), гипогаммаглобулинемия брутоновского типа. Родословная с рецессивным X-сцепленным типом наследования (гемофилия A в 4 поколениях) представлена на рис. 3-1Г. Признаки заболевания: ❖ больные рождаются в браке фенотипически здоровых родителей; ❖ заболевание наблюдается исключительно у лиц мужского пола; ❖ матери больных - облигатные носительницы патологического гена; ❖ сын никогда не наследует заболевание от отца;

❖ у носительницы мутантного гена вероятность рождения больного ребёнка равна 25% (50% родившихся мальчиков - больные).

Голандрический, или сцепленный с хромосомой Y, тип наследования

Примеры: гипертрихоз ушных раковин, избыточный рост волос на средних фалангах пальцев кистей, азооспермия.

Особенности наследования: ❖ передача признака от отца всем сыновьям (только сыновьям, дочери никогда не наследуют признак от отца);

❖ «вертикальный» характер наследования признака; ❖ вероятность наследования для лиц мужского пола равна 100%;

Митохондриальное наследование

Примеры заболеваний («митохондриальные болезни»): атрофия зрительного нерва Лебера, синдромы Лея (митохондриальная миоэнцефалопатия), MERRF (миоклоническая эпилепсия), кардиомиопатия дилатационная семейная.

Особенности наследования: ❖ наличие патологии у всех детей больной матери; ❖ рождение здоровых детей у больного отца и здоровой матери (объясняется тем, что митохондриальные гены наследуются от матери).

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

Хромосомные болезни выявляются у новорождённых с частотой около 6:1000. Инициальное звено патогенеза - геномная или хромосомная мутация. Тяжесть нарушений обычно прямо коррелирует со степенью хромосомного дисбаланса: чем больше хромосомного материала вовлечено в аберрацию, тем раньше проявляется хромосомный дисбаланс в онтогенезе и тем значительнее нарушения физического и психического развития индивида.

Особенности: ❖ большинство геномных мутаций (полиплоидии, трисомии по крупным хромосомам [рис. 3-2], моносомии по аутосомам) летальны; ❖ мутации в гаметах приводят к развитию так называемых полных форм хромосомных болезней, когда изменения кариотипа выявляются во всех клетках организма; ❖ мутации в соматических клетках на ранних этапах эмбриогенеза приводят к развитию мозаи-

Рис. 3-2. Характеристика наиболее частых аутосомных трисомий [по 4].

цизма: часть клеток организма имеет нормальный кариотип, а другая часть - аномальный.

Аномалии половых хромосом. Нарушение расхождения половых хромосом приводит к образованию аномальных гамет: у женщин - XX и 0 (в последнем случае гамета не содержит половых хромосом); у мужчин - XY и 0. При слиянии половых клеток в подобных случаях возникают количественные нарушения половых хромосом. При болезнях, вызванных дефицитом или избытком Х хромосом, нередко наблюдается мозаицизм.

•  Синдром Кляйнфелтера: ❖ Частота: 2-2,5 на 1000 новорождённых мальчиков. ❖ Кариотип: разнообразные цитогенетические варианты (47,XXY; 48,XXXY; 49,XXXXY и др.), но чаще встречается вариант 47,XXY. ❖ Проявления:высокий рост, непропорционально длинные конечности, отложение жира по женскому типу, евнухоидное телосложение, скудное оволосение, гинекомастия, гипогенитализм, бесплодие (в результате нарушения сперматогенеза, снижения продукции тестостерона и увеличения продукции женских половых гормонов), снижение интеллекта (чем больше в кариотипе добавочных хромосом, тем более выражено). ❖ Лечение мужскими половыми гормонами направлено на коррекцию вторичных половых признаков, но и после терапии больные остаются бесплодными.

•  Трисомия X - наиболее частый синдром из группы полисомий X; частота 1:1000 новорождённых девочек, кариотип47,XXX; пол -

женский, фенотип женский; как правило, физическое и психическое развитие у женщин с этим синдромом не имеет отклонений от нормы.

•  Синдром Шерешевского-Тёрнера. ❖ Частота синдрома: 1:3000 но- ворождённых девочек ❖ Кариотип: 45,Х0, но встречаются и другие варианты. ❖ Проявления: низкий рост, короткая шея с избытком кожи или крыловидной складкой, широкая, часто деформированная грудная клетка, деформация локтевых суставов, недоразвитие первичных и вторичных половых признаков, бесплодие. ❖ Раннее лечение женскими половыми гормонами может оказаться эффективным.

БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ ПРЕДРАСПОЛОЖЕНИЕМ

Болезни с наследственным предрасположением называют также многофакторными (мультифакториальными), так как их возникновение определяется взаимодействием наследственных факторов и факторов внешней среды. К болезням с наследственным предрасположением относятся ишемическая болезнь сердца (ИБС), гипертоническая болезнь, бронхиальная астма, психические заболевания, СД, ревматические болезни, язвенная болезнь желудка, врождённые пороки развития (ВПР) и многие другие. Болезни с наследственным предрасположением классифицируют - в зависимости от числа генов, определяющих предрасположенность, - на моногенные и полигенные.