Характеристика цефалоспоринов

Содержание 

1. Введение………………………………………………………………....3
2. Механизм действия цефалоспоринов……………………………….…4
3. Механизмы формирования резистентности к цефалоспоринам……..4
4. Классификация цефалоспоринов………………………………...…….5
5. Фармакология цефалоспоринов…………………………………..…....6
6. Цефалоспорины 1-го поколения………………………………..…..….8
7. Цефалоспорины 2-го поколения……………………………………….9
8. Цефалоспорины 3-го поколения…………………………………..….10
9. Цефалоспорины 4-го поколения…………………………………..…13
10. Побочные эффекты цефалоспоринов……………………………..…14
11. Список использованных источников…………………………….….16

1. Введение.

 

       Создание  и внедрение в клиническую  практику антибиотиков класса цефалоспоринов явилось, безусловно, одним из важнейших событием в истории химиотерапии бактериальных инфекции. В настоящее время, очевидно, что по ряду важнейших параметров: спектру антибактериального действия, фармакокинетике, безопасности и др., цефалоспорины превосходят антибиотики многих других классов, чем и объясняется их статус антибактериальных средств, наиболее широко применяемых во многих странах мира.

       Рождение  цефалоспоринов справедливо связывают с работами G.Brotzu, предположившего в начале 40-х годов, что периодическое самоочищение сточных вод в Сардинии обусловлено ингибирующей активностью особых микроорганизмов. В 1945 г. ему удалось выделить гриб Cephalosporium acremonium, обладавший выраженной антибактериальной активностью по отношению к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам. Из продуктов обмена веществ этого гриба удалось выделить бактерицидную субстанцию - цефалоспорин С, ставшую исходным веществом для получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты - структурной основы цефалоспоринов.

       В 1962 г. в клиническую практику был  введен первый антибиотик класса цефалоспоринов - цефалоридин, однако широкое клиническое применение цефалоспоринов началось только в конце 70-х годов. В настоящее время насчитывается более 50 цефалоспоринов. В связи с этим целью настоящей работы является объективная оценка возможностей цефалоспоринов в современной клинической практике. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

2. Механизм  действия цефалоспоринов.

 

       Антибактериальная активность цефалоспоринов, как и других бета-лактамных антибиотиков  обусловлена торможением синтеза пептидогликана - структурной основы микробной стенки.

       При этом эффект назначаемого антибиотика  зависит от того, какую роль они играют в синтезе пептидогликана и выживании микробной клетки. Важно также подчеркнуть, что бактерицидный эффект цефалоспоринов реализуется только в процессе роста и размножения микроорганизмов, тогда как "покоящиеся" клетки неуязвимы для действия антибиотиков. 

3. Механизмы формирования резистентности к цефалоспоринам.

 

       Устойчивость  микроорганизмов к действию цефалоспоринов может быть связана с одним из следующих механизмов: а) видоизменением (модификация) РВР со снижением аффинности (сродства) к ним цефалоспоринов; б) гидролизной инактивацией антибиотика (бета-лактамазами); в) нарушением проницаемости внешних структур микробной клетки для антибиотика и затруднением его связывания с "мишенью".

       У грамположительных микроорганизмов  цитоплазматическая мембрана относительно порозна и непосредственно прилежит к пептидогликанному матриксу, с связи с чем цефалоспорины достаточно легко достигают РВР. В противоположность этому, наружная мембрана грамотрицательных микроорганизмов имеет существенно более сложную "конструкцию": состоит из липидов, полисахаридов и белков, что является препятствием для проникновения цефалоспоринов в периплазматическое пространство микробной клетки (рис. 3). Цефалоспорины "проходят" сквозь наружную мембрану микробной клетки через так называемые пориновые каналы. В связи с этим, очевидно, уменьшение проницаемости пориновых каналов может привести к формированию антибиотикорезистентности.

       Однако  объективно наиболее клинически значимым механизмом развития устойчивости грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам является продукция бета-лактамаз. Эти инактивирующие антибиотики энзимы кодируются хромосомами или плазмидами (плазмиды - фрагменты внехромосомной ДНК, которые размножаются внутри бактерий). Бета-лактамазы широко распространены среди грамотрицательных микроорганизмов, а также продуцируются рядом грамположительных бактерий (стафилококки). Связывание бета-лактамазы с бета-лактамным антибиотиком катализирует гидролиз "критической" аминной связи лактамного кольца, что и приводит к инактивации антибиотика.

       Грамположительные микроорганизмы высвобождают бета-лактамазы непосредственно в окружающее их внеклеточное пространство. При этом известно, что большинство цефалоспоринов (за исключением, пожалуй, цефалоридина) достаточно устойчиво к гидролизующему действию стафилококковой бета-лактамазы. В связи с этим антистафилококковая активность цефалоспоринов зависит главным образом от их сродства к эссенциальным стафилококковым РВР. Так, например, цефамицины и цефтазидим, являясь достаточно бета-лактамазостабильными, демонстрируют низкую антистафилококковую активность вследствие низкого сродства к РВР S.aureus.

       Бета-лактамазная резистентность грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам имеет более сложный характер. У этих микроорганизмов бета-лактамазы "заключены" в периплазматическом пространстве. Важно подчеркнуть, что повышение продукции бета-лактамаз или новообразование энзимов с повышенным сродством к антибиотику является основной причиной распространения цефалоспоринрезистентных штаммов среди грамотрицательных микроорганизмов. 

       В последнее время были открыты  и так называемые бета-лактамазы расширенного спектра действия, кодируемые плазмидами.

       Устойчивость  цефалоспоринов 4-го поколения к действию бета-лактамаз еще предстоит оценить. Таким образом, цефалоспорины, потенциально активные в отношении грамотрицательных микроорганизмов, должны первоначально пройти сквозь наружную стенку, избежать гидролизной деградации в периплазматическом пространстве под влиянием бета-лактамаз и далее связаться с РВР на внутренней мембране микробной клетки.

4. Классификация цефалоспоринов.

 

       Наиболее  удачной является классификация  цефалоспоринов, в которой учтен спектр антимикробной активности препаратов (табл. 1). При этом в каждом поколении (генерации) цефалоспоринов выделяют препарат-прототип, свойства которого используют при создании новых соединений: 1-е поколение - цефазолин, 2-е - цефуроксим, 3-е - цефотаксим, 4-е - цефепим. 

       Таблица 1. Сравнительная характеристика антимикробной активности

       цефалоспоринов (по P.Periti, 1996). 

     
 

                            

      
 
 

       Цефалоспорины 1-го поколения характеризуются относительно узким спектром антимикробного действия, преимущественно в отношении грамположительных кокков.

       Цефалоспорины 2-го поколения демонстрируют вариабельную активность в отношении грамположительных кокков и более выраженное действие против грамотрицательных бактерий. Несмотря на относительно высокую активность цефамицинов в отношении грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов, их также относят к цефалоспоринам 2-го поколения.

       Цефалоспорины, оказывающие выраженное бактерицидное действие на грамотрицательные микроорганизмы, объединены в рубрику цефалоспоринов 3-го поколения; часть из них характеризуется ограниченной активностью в отношении грамположительных кокков, особенно метициллинчувствительных штаммов S.aureus.

       К этому же поколению отнесен и  цефсулазин, хотя клиническое значение этого препарата состоит в том, что он активен преимущественно против P.aeruginosa.

       Цефепим и цефпиром (4-е поколение цефалоспоринов) демонстрируют наиболее широкий спектр антимикробной активности, включающий грамположительные кокки и грамотрицательные бактерии (большинство представителей семейства Enterobacteriaceae, P.aeruginosa).

5. Фармакология  цефалоспоринов.

 

       Основные  фармакологические свойства цефалоспоринов представлены в табл. 2. Ряд препаратов (цефалексин, цефуроксим и др.) способен абсорбироваться в желудочно-кишечном тракте. Цефалоспорины для парентального введения могут быть назначены как внутривенно, так и внутримышечно (цефалотин показан только для внутривенного введения). При этом необходимо отметить, что внутримышечное введение большинства цефалоспоринов очень болезненное, в связи с чем в качестве растворителя рекомендуют использовать лидокаин.

       Таблица 2. Фармакинетика цефалоспоринов.

    

 

       Цефалоспорины легко проникают в различные ткани и среды организма, включая легкие, органы малого таза, перикард, брюшину, плевру, синовиальные оболочки.

       С терапевтических позиций большое  значение имеет способность ряда цефалоспоринов (цефтриаксон, цефуроксим, цефтазидим, цефотаксим) проникать в цереброспинальную жидкость.

       Большинство цефалоспоринов выводятся почками; при этом в моче создаются концентрации этих препаратов, во много раз превышающие минимально ингибирующие для большинства актуальных возбудителей инфекций мочевыводящих путей. Вследствие этого в лечении последних можно с успехом использовать среднетерапевтические дозы цефалоспоринов, но при снижении клубочковой фильтрации необходима соответствующая коррекция вводимой дозы антибиотика.

       Исключением из этого правила являются цефтриаксон и цефоперазон, экскретируемые преимущественно с желчью. Эти препараты не удаляются при гемодиализе, поэтому при проведении этой процедуры не требуется дополнительного увеличения дозы антибиотика.

       При заболеваниях печени, даже в отсутствие асцита и его влияния на распределение антибиотика, существенно нарушается фармакокинетика большинства цефалоспоринов.

       В отличие от фторхинолонов и аминогликозидов цефалоспорины не оказывают дозозависимого бактерицидного действия. При приеме препаратов быстро достигается максимальная концентрация их в сыворотке крови с последующим снижением ее ниже минимальной ингибирующей: период полужизни большинства цефалоспоринов составляет 0,5-2 ч, и лишь у цефтриаксона достигает 8 ч. В связи с этим, а также с непостоянным и непродолжительным постантибиотическим эффектом необходимо строго придерживаться рекомендаций относительно кратности введения цефалоспоринов. 

6. Цефалоспорины 1-го поколения.

 

       Цефалоспорины 1-го поколения обладают высокой активностью против грамположительных кокков и умеренной в отношении M.catarrhalis, E.coli, P.mirabilis, K.pneumoniae. Штаммы Bacteroides fragilis резистентны к действию цефалоспоринов 1-го поколения. Препараты этой группы практически неактивны в отношении H.influenzae, метициллинрезистентных стафилококков, пенициллинрезистентных пневмококков и энтерококков. Антибактериальная активность цефалоспоринов 1-го поколения, вводимых внутрь и парентерально, практически одинакова.