Гранулематоз Вегенера

     Гранулематоз Вегенера — заболевание, относящееся к загадочным злокачественным гранулематозным процессам, сопровождающимся выраженной деструкцией разрастающейся патологической ткани и приводящим, как правило, к смертельному исходу. Гранулематоз Вегенера является системным заболеванием, сопровождающимся некротическим васкулитом и гломерулонефритом.

     В 1931 г. Г.Клингер впервые описал больного, погибшего от своеобразного деструктивного синусита, который сочетался с тяжелым нефритом и закончился уремией. В 1936—1939 гг. Ф.Вегенер описал три подобных случая и выделил этот синдром в особую форму злокачественного гранулематоза. Гранулематоз Вегенера называют также гранулемой носа с системным узелковым периаргеринтом, респираторно-ренальной формой узелкового периартериита, некротическим гранулематозом верхних дыхательных путей с диссеминированным некротическим васкулитом.

     Этиология и патогенез гранулематоза Вегенера до конца не выяснены. Наличие при этом заболевании некротических изменений, системного васкулита, гломерулонефрита дает основание связывать этот синдром с аллергизацией верхних дыхательных путей микробными антигенами и аутоиммунными механизмами. Как отмечают Л.Б.Дайняк и Р.А.Минчин и многие другие авторы, в основе патогенеза гранулематозы Вегенера лежит гиперчувствительность организма к микробным, медикаментозным и другим факторам инородного происхождения. Многие авторы относят гранулематозы Вегенера к коллагенозам. По данным Л.БДайняк и Р.А.Минчина, факторами риска в отношении гранулематозы Вегенера являются переохлаждение, острая инфекция, травмы, инсоляция, вакцинация, беременность и т. д.

     Патологическая анатомия. В типичных случаях гранулемы при гранулематозе Вегенера состоят из эпителиоидных, лимфоидных плазматических клеток, небольшого количества эозинофильных и нейтрофильных полинуклеаров и многоядерных гигантских клеток Пирогова — Лангханса или клеток инородного тела. Гранулемы имеют большую склонность некротизироваться. По данным разных авторов, местом первичного поражения в 2/3 случаев являются верхних дыхательных путей («риногенный гранулематоз», по Ф.Вегенеру). Л.Б.Дайняк и Р.А.Минчин первичное язвенно-некротическое поражение носа и околоносовых пазух наблюдали у 41 больного из 44. Микроскопически обнаруживаются васкулиты, гранулематозная и диффузная пролиферативная реакция, фибриноидный некроз коллагеновой ткани. Последний факт послужил поводом для некоторых авторов отнести гранулематозы Вегенера к коллагенозам.

     Клинические проявления, признаки, симптомы, диагностика гранулематозы Вегенера. В основе проявления гранулематоза Вегенера лежат три основных признака:

1) генерализованный гранулематоз;

2) системный  васкулит;

3) гломерулит с характерным фиброидным некрозом петель клубочков.

Клинически  при гранулематозе Вегенера различают две стадии.

     Первая  стадия гранулематоза Вегенера характеризуется ограниченными изменениями в верхних дыхательных путей и может продолжаться от нескольких месяцев до 2 лет. Начальными симптомами являются затруднение носового дыхания, упорный насморк, боли в области околоносовых пазух, носовые кровотечения. В подавляющем большинстве случаев развиваются атрофии слизистой оболочки носа с последующим ее утолщением за счет гранулематозного процесса. В этой стадии слизистой оболочки носа склерозирована, вначале синюшно-красного, затем серо-грязного цвета, изъязвлена, отделяемое имеет гнилостный запах. Сначала поражаются средняя и нижняя носовые раковины и перегородки носа, периодически возникают носовые кровотечения. Затем язвенный процесс прогрессирует и может приводить к некротическому разрушению костно-хрящевого скелета лицевого черепа, к аррозии крупных сосудов со смертельными кровотечениями. Первая стадия обычно завершается деформацией носа и экзофтальмом.

     Во  второй стадии генерализации гранулематоза Вегенера язвенно-некротический процесс распространяется по ходу дыхательных путей на гортань, трахею, бронхи и паренхиму легких (кровохарканье), а также на слизистую оболочку полости рта, слуховую трубку, среднее ухо и пирамиды височных костей. Для этой стадии характерны повышение температуры тела, артралгии, невриты, геморрагическая сыпь, гипохромная анемия, нарастающая слабость, нейтрофильный лейкоцитоз, иногда эозинофилия. Невриты проявляются поражением лицевого нерва, тригеминальными невралгиями, периферическими парезами и параличами мимической, жевательной, глоточной и гортанной мускулатуры. В конце заболевания присоединяются симптомы поражения почек: альбуминурия, гематурия, цилиндрурия, пиурия. Особенностью поражения почек является отсутствие гипертензии и быстрое развитие уремии (через 10—15 дней от момента появления почечных симптомов). Продолжительность жизни в недавнем прошлом составляла от 6 мес до 4 лет.

Классификация по локализации воспалительных поражений

   В зависимости от локализации основных поражений принято выделять три  варианта гранулематоза Вегенера:

• локальный — изолированное поражение верхних дыхательных путей и/или органа зрения или органа слуха;
• ограниченный — то же, что при локальном варианте, в сочетании с поражением лёгких или изолированное поражение лёгких;
• генерализованный — мультиорганные поражения с обязательным вовлечением почек.

   В последние годы предложено сократить  число вариантов болезни до двух: локального и висцерального (объединяющего  ограниченный и генерализованный), между которыми существуют достоверные различия в выживаемости больных и в структуре причин смерти, в то время как между ограниченным и генерализованным вариантом таких различий не оказалось.

Классификация по типу антител к  цитоплазме нейтрофилов

     Гранулематоз Вегенера часто объединяют с микроскопическим полиангиитом и гиперэозинофильным васкулитом в группу васкулитов, ассоциированных с антителами к цитоплазме нейтрофилов, что оправдано с точки зрения выработки единого подхода к лечению. Необходимым условием установления диагноза в таком случае становится определение антител к цитоплазме нейтрофилов и их двух основных подтипов: антител к протеиназе-3 и антител к миелопероксидазе. Показано, что наличие антител к протеиназе-3 (как при гранулематозе Вегенера, так и при микроскопическом полиангиите) связано с более тяжёлым течением болезни (в первую очередь, с тяжёлым быстропрогрессирующим гломерулонефритом).

Лабораторные  и инструментальные данные

• Общий анализ крови: нормохромная анемия, тромбоцитоз, увеличение СОЭ;
• Общий анализ мочи: микрогематурия, протеинурия.
• Биохимический анализ крови: увеличивается содержание у-глобулина, появляется СРП, при поражении почек увеличивается содержание креатинина, мочевины, повышается содержание серомукоида, фибрина, гаптоглобина.
• Иммунологические исследования крови: определяются антигены HLA B7, B8, DR2, DQW7; нередко выявляются РФ, АНФ, снижено содержание комплемента; у 50-99% больных обнаруживаются антинейтрофильные цитоплазматические антитела (антитела к протеиназе-3 цитоплазмы).
• Рентгенологическое исследование легких:  выявляются солитарные или множественные инфильтраты, имеющие иногда «летучий» характер, склонность к образованию полостей до 2-5 см в диаметре (фибринозно-гнойная пневмония с некрозом). Обширные инфильтраты или геморрагические инфаркты легочной ткани с большими полостями распада — характерный рентгенологический признак болезни. У некоторых больных при рентгенологическом исследовании выявляются мелкоочаговые затенения на фоне усиления легочного рисунка за счет интерстициальной ткани, что может привести к ошибочной их трактовке (карциноматоз легких, милиарный туберкулез и др.). Увеличение лимфоузлов средостения для гранулематоза Вегенера нехарактерно. Как уже отмечалось, у некоторых больных в плевральной полости может определяться уровень жидкости. Таким образом, характерными особенностями рентгенологической картины поражения легких при этом заболевании являются большой полиморфизм и быстрая динамика изменений.
• Биопсия пораженной слизистой оболочки носа или придаточных пазух, других патологически измененных тканей: сочетание признаков некротизирующего васкулита и гранулематозного воспаления. При биопсии почек выявляется фокально-сегментарный гломерулонефрит, некротизирующий васкулит.

Лечение

·  При поражении верхних дыхательных путей при условии медленного прогрессирования процесса и отсутствия поражения почек - бисептол (ко-тримоксазол). Можно сочетать с преднизолоном, циклофосфаном.

·  При быстром прогрессировании заболевания, поражении почек.

·  Глюкокортикоиды

·  преднизолон (60-100 мг/сут) ежедневно (через 2-4 нед можно принимать через день) с постепенной отменой через 12-24 мес пульс-терапия: 1 000 мг метипреда (метилпреднизолон) в/в с интервалом 1 мес.

·  Циклофосфамид (циклофосфан)

·  Ежедневный приём 2 мг/кг/сут в течение 2-3 лет (1-2 года после ремиссии). При отмене дозу препарата снижают постепенно

·  Пульс-терапия циклофосфамидом по 1 г в/в в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном 1 р/мес. Пульс-терапию проводят на фоне регулярного приёма циклофосфамида.

·  При непереносимости циклофосфамида - метотрексат (при отсутствии поражения почек) 20 мг/нед.

·  Плазмаферез, гемосорбция.

·  Гемодиализ при развитии почечной недостаточности. 
 
Меры предосторожности  

·  Побочные эффекты преднизолона - увеличение массы тела, гипергликемия, артериальная гипертёнзия, гипокалиемия, инфекции, остеопороз

·  При лечении циклофосфамидом рекомендовано обильное питьё для профилактики геморрагического цистита, также следует регулярно проводить общие анализы крови и мочи, функциональные пробы печени. При развитии лейкопении, почечной недостаточности дозу препарата снижают.  
 
 

Осложнения  и прогноз при  гранулематозе Вегенера

     Течение и прогрессирование гранулематоза Вегенера может приводить к деструкции лицевых костей, глухоте вследствие стойкого отита, развитию некротических гранулем в легочной ткани, кровохарканью, трофическим и гангренозным изменениям стопы, почечной недостаточности, вторичным инфекциям на фоне приема иммуносупрессоров.

     При отсутствии терапии прогноз течения  гранулематоза Вегенера неблагоприятный: 93% пациентов погибает в период от 5 месяцев до 2-х лет.