Фармакология

 

ФАРМАКОКИНЕТИКА греческое слово, PHARMACON - лекарство, KINEO - двигать. ФАРМАКОКИНЕТИКА (ФК) - это один из основных разделов фармакологии, изучающий движение лекарств, а именно она в количественном плане описывает (характеризует) абсорбцию (всасывание), распределение, биотрансформацию и экскрецию (выведение) лекарственных средств из организма. Другими словами, ФК - изучает пути прохождения и изменения лекарственных средств в организме, а также, что очень важно подчеркнуть, зависимость от этих процессов эффективности и переносимости препаратов. Фармакокинетика позволяет оценить динамику концентрации лекарственных средств в организме. Фармакокинетические исследования позволяют оценить процессы всасывания (абсорбции), распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения из организма лекарственных средств. Полученные в результате этих исследований данные создают ту качественную и количественную основу, с помощью которой можно прогнозировать степень попадания лекарственного вещества к месту его действия.

 

В свою очередь, эти данные необходимы для научно обоснованного выбора рациональных дозировок, путей и  схем применения лекарственных средств  для обеспечения наиболее эффективного лечения больных и предупреждения побочных эффектов и передозировок.

 

АБСОРБЦИЯ - от латинского ABSORBEO - всасываю. В фармакокинетике абсорбцией называется прохождение, проникновение через  биологические мембраны лекарств. По сути клеточные мембраны представляют собой биологические "преграды" организма для лекарственного препарата.

 

Как известно из курсов биологии, гистологии и биохимии, молекулярное строение биологических мембран преимущественно  представлено липидным слоем. Если быть более точным, то надо сказать, что  между наружным и внутренним слоями белковых молекул толщиной около 3 нм лежит двойной слой фосфолипидных молекул.

 

Известны несколько механизмов, посредством которых лекарственные  средства преодолевают тканевые барьеры. Однако все эти механизмы абсорбции  можно разбить на 2 большие группы:

 

1) первая группа - а именно ПАССИВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ, осуществляемые по градиенту концентрации веществ (из мест с большим концентрационным потенциалом в область более низкой концентрации), без затраты энергии;

 

2) вторая группа - така называемый  АКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ лекарственных средств, когда проникновение лекарств через биологические мембраны клеток идет, в отличии от пассивных механизмов, с затратой метаболической энергии и осуществляется против градиента концентрации.

 

В свою очередь, пассивные механизмы  подразделяются на несколько групп. Для нас важны 2, которые мы и разберем.

 

1. Фильтрация через поры мембран,  через каналы. В данном случае  речь идет о пассивной диффузии  через так называемые "водные  поры", имеющиеся между клетками  эпидермиса, эпителия слизистой  оболочки желудочно-кишечного тракта, роговицы, эндотелия капилляров. Следует подчеркнуть, что эпителиальные клетки разделены очень узкими промежутками (0, 4-1, 0 нм), через которые проходят только молекулы, имеющие массу 100-150 дальтон (вода, литий, этанол, мочевина). "Водные поры" между клетками эндотелия капилляров значительно больше, и через них могут проникать молекулы, имеющие массу до 30000 дальтон (исключение составляют капилляры мозга, в основном не имеющие таких пор).

 

Фильтрация через поры мембран  зависит от гидростатического и осмотического давления. Данный механизм абсорбции для фармакологии мало значим, так большинство современных лекарств имеет большой молекулярный вес.

 

Важен второй путь, а именно пассивная  диффузия прямо через мембраны клеток по градиенту концентрации путем растворения в липидах мембран. Это наиболее значимый механизм, так как для большинства лекарств характерна существенно большая растворимость в липидах, чем в воде. Таким образом, для осуществления всасывания (абсорбции) по второму пути пассивной диффузии лекарство должно быть липофильно, то есть должно быть со слабой степенью ионизации. Другими словами, оно должно быть мало ионизировано, недиссоциировано.

 

Установлено, что если лекарственное  вещество при значениях pH, свойственных средам организма, находится главным образом в неионизированном виде (то есть в липофильной форме), оно лучше растворимо в липидах, чем в воде и хорошо проникает через биологические мембраны.

 

И наоборот, если вещество ионизировано, оно плохо проникает через мембраны клеток в различные органы и ткани, но обладает лучшей водорастворимостью.

 

Таким образом, скорость и степень  всасывания лекарств, например, в желудке  и кишечнике зависят от того, является ли вещество преимущественно водорастворимым (ионизированным, диссоциированным) или жирорастворимым (неионизированным), а это во многом определяется тем, является ли оно (лекарство) слабой кислотой или слабым основанием. От этой принадлежности зависит такая величина как константа ионизации или pKa.

 

Величина pKa - это тот показатель pH, при котором диссоциирует 50% молекул вещества, то есть половина (1/2) молекул вещества ионизирована. Этот показатель определяет степень диссоциации ксенобиотика, то есть чужеродного организму соединения, поступающего в его внутреннюю среду (ксенобиотиками могут быть и вещества эндогенной природы - активные радикалы, клетки мутанты, аутоантигены), в зависимости от pH среды внутри организма, куда попало лекарственное вещество. Отмеченные параметры имеют значение не только для всасывания лекарства в кровь из желудочно-кишечного тракта, но и для его проникновения через любые мембранные барьеры в организме, например, при всасывании вещества из первичной мочи (реабсорбция) в почечных канальцах.

 

Зная физико-химические свойства лекарственных средств и характеристику процессов проникновения ксенобиотика через различные тканевые барьеры, можно предсказать, как тот или иной препарат будет всасываться в кровь, распределяться в органах и тканях, выводиться из организма.

 

Данный  параметр, pKa, существует от природы, он характерен для каждого вещества. Но мы можем подействовать на pH среды. А pH среды определяет степень ионизации молекул слабых кислот и слабых оснований. Здесь следует напомнить, что среди лекарств встречаются и те, и другие, хотя, пожалуй, слабых оснований больше.

 

Специальными  исследованиями было выяснено, что  степень диссоциации (ионизации) определяется согласно формуле Хендерсона-Хассельбаха:

 

а) ДЛЯ СЛАБЫХ КИСЛОТ:

 

неионизированная  форма

 

lg------------------------ = pKa - pH;

 

ионизированная форма

 

б) ДЛЯ СЛАБЫХ ОСНОВАНИЙ:

 

ионизированная форма

 

lg------------------------ = pKa - pH.

 

неионизированная форма

 

Как видим, зная pH среды и pKa вещества (для этого существуют таблицы) можно  по вычисленному логарифму определить степень ионизации лекарства, а значит, степень его всасывания из желудочно-кишечного тракта и выведения почками при разных значениях pH мочи.

 

 

В качестве примера можно привести вариант, когда больному назначены  таблетки ацетилсалициловой кислоты (аспирин). Это слабая кислота (pKa = 3, 5) и попав в мощное кислотное содежимое, ацетилсалициловая кислота будет менее диссоциироваться, а значит очень хорошо всасываться. Напомню, что на высоте секреции соляной кислоты у взрослых pH в желудке составляет 1, 5-2, 5. В кишечнике же, где pH содержимого (менее кислый) более щелочной и составляет для 12-перстной кишки pH = 5, 0-6, 0, а для тонкого кишечника - примерно 8, 0, аспирин будет плохо всасываться, так как в этих условиях будет образовываться существенно большее количество ионизированных молекул препарата, чем в желудке.

 

Аналогично ведут себя соли барбитуровой кислоты (фенобарбитан и др. ). Фенобарбитал будет в этих условиях хорошо реабсорбироваться, то есть всасывается и не выводится (pKa = 7, 4; pH мочи = 6, 4; 7, 4 - 6, 4 = 1, 0; antilg 1 = 10. Последнее означает, что в просвете почечных канальцев в этих условиях на десять неионизированных молекул фенобарбитала будет приходится лишь одна ионизированная молекула лекарства).

 

Другой пример: эфедрин, для которого pKa составляет 10, 6, а сам он является слабым основанием. Согласно приведенным выше уравнениям степень диссоциации эфедрина в тонком кишечнике будет минимальной (10, 6-8, 0=2, 6). Отсюда понятно, что скорее всего эфедрин будет подвергаться абсорбции в кишечнике, чем в желудке.

 

Лекарственные средства со свойствами сильных кислот или щелочей при pH крови и содержимого кишечника  находятся в ионизированной форме  и поэтому плохо абсорбируются. Например, стрептомицин, канамицин  являются препаратами, обладающими  свойствами сильных щелочей, поэтому всасывание их из желудочно-кишечного тракта незначительно и непостоянно. Отсюда вывод, что такие лекарства нужно вводить только парентерально.

 

Исходя из всего сказанного становится понятным, что при назначении того или иного лекарственного средства врач обязательно должен учитывать физиологическое состояние кишечника больного.

 

Замечено, что всасывание лекарств снижается, замедлятся при усилении перистальтики кишечника, а также  при: диареи (поносе). Изменяется абсорбция  и под влияние средств, снижающих двигательную активность кишечника, например, под влиянием холинолитических средств (препараты группы атропина).

 

Воспалительные процессы слизистой  кишечника, ее отек также сопровождаются угнетением абсорбции лекарственных  средств, например резко снижается всасывание, гипотиазида у больных с застойной недостаточностью сердца.

 

Лекарственные средства в пищеварительному тракте подвергаются воздействию тех  же самых секретов, что и вещества, содержащиеся в пище. Кислая среда  желудка, кроме влияния на степень ионизации лекарств, может вызвать их химическое разрушение. Например, бензилпенициллин легко разрушается в кислой среде желудка, однако феноксиметилпенициллин более стабилен в кислой среде и потому полнее всасывается внутрь. Эритромицин также разрушается в кислой среде, однако некоторые его химические производные, а также специальные лекарственные формы, защищающие эритромицин от прямого воздействия кислоты желудочного сока, обеспечивают удовлетворительное всасывание этого препарата при приеме внутрь.

 

Некоторые лекарственные препараты  практически полностью инактивируются ферментами ЖКТ. К таким препаратам относятся белковые или полипептидные  вещества (например, кортикотропин, вазопрессин, инсулин и др. ), а также некоторые  гормональные препараты (прогестерон, тестостерон, альдостерон).

 

Соли желчных кислот, в свою очередь, могут ускорить всасывание или замедлить  его при образовании нерастворимых  комплексов (например, нистатин, полимиксин, ванкомицин).

 

На всасывание лекарств влияют объем и состав пищи, интервал времени между едой и приемом лекарств. Следует учитывать и стимулирующее действие пищи на секрецию желудочного сока и соляной кислоты. Молоко, соли железа, ионы Ca , Mg, Fe (яблоки), высокое содержание углеводов, белка, жира в пище нарушают всасывание тетрациклинов, ампициллина и амоксициллина, изониазида, но повышают всасывание гризеофульвина.

 

Прием больными различных соков  приводит к сдвигу pH в кислую сторону, что приводит к распаду кислотолабильных лекарств (эритромицин).

 

Прием жидкости вместе с лекарствами  может привести как к ускорению  всасывания, так и к его замедлению. Суммируя эффекты, связанные с приемом  пищи, следует выделить уменьшение или увеличение биодоступности лекарств и замедление всасываемости без  изменения их биодоступности.

 

На абсорбцию влияет и химико-физическое строение лекарственного вещества. Например, некоторые четвертичные аммониевые соединения (содержащие четырехвалентный атом азота N), являющиеся курареподатными  препаратами (тубокурарин, анатруксоний, дитилин и др. ) - миорелаксантами, совершенно не проникают через липидный слой клеток, а поэтому их необходимо вводить только внутривенно.

 

На всасывание препарата влияет и размер его частиц. Таблетки, состоящие  из больших агрегатов активного  вещества, даже при длительном пребывании в ЖКТ плохо распадаются и поэтому плохо всасываются. Лекарственные вещества в дисперсной форме или эмульгированные всасываются лучше.

 

2. АКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ (облегченное  всасывание). Активный транспорт  предполагает, что всасывание происходит с помощью специальных носителей (облегченное всасывание) - переносчиков, - то есть оно предполагает перенос некоторых веществ через клеточные мембраны с помощью имеющихся в них белковых переносчиков ( белков-ферментов или транспортных белков). Так осуществляется перенос аминокислот (сахаров, пиримидиновых оснований) через гематоэнцефалический барьер, плаценту, слабых кислот - в проксимальных канальцах почек.

 

Важно помнить, что влиять на активный транспорт  мы практически не можем.

 

Наконец, следует упомянуть еще об одном механизме всасывания - а именно о пиноцитозе. Лекарственные средства, молекулярная масса которых превышает 1000 дальтон, могут войти в клетку только с помощью пиноцитоза, то есть поглощения внеклеточного материала мембранными везикулами. Данный процесс особенно важен для лекарственных средств полипептидной структуры, а также, по-видимому, комплекса цианокобаламина (витамин В-12) с внутренним фактором Касла.

 

Перечисленные механизмы абсорбции (всасывания) "работают", как правило, параллельно, но преобладающий вклад  вносит обычно один из них (пассивная  диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз). Так, в ротовой полости  и в желудке главным образом реализуется пассивная диффузия, в меньшей степени - фильтрация. Другие механизмы практически не задействованы.

 

В тонком кишечнике нет препятствий  для реализации всех механизмов всасывания; какой из них доминирует, зависит  от лекарственного средства.

 

В толстом кишечнике и прямой кишке преобладают процессы пассивной  диффузии и фильтрации. Они же являются основными механизмами всасывания лекарственных средств через  кожу.

 

Применение любого лекарства с  лечебной или профилактической целью  начинается с его введения в организм или нанесения на поверхность тела. От путей введения зависят скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность. Существующие пути введения обычно подразделяют на ЭНТЕРАЛЬНЫЕ (то есть через пищеварительный тракт: введения через рот, под язык, в 12-перстную кишку, в прямую кишку или ректально), и ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ (то есть минуя пищеварительный тракт: в/венное введение, в/артериальное, в/мышечное, п/кожное, ингаляции - аэрозоли, газы, порошки); интратекальное или субарахноидальное введение; наконец, - местное применение лекарств: внутриматочное, введение во влагалище, введение в мочевой пузырь, внутрибрюшинное и т. д. ).