Брунеомицин и его применение в медицине

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ  УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ  УНИВЕРСИТЕТ»

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ  РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

Кафедра химии фармацевтического  факультета

 

 

 

Брунеомицин и его применение в медицине

 

 

 

 

Реферат студента 3 курса 374 группы фармацевтического факультета Белова П. В.   Проверил: Арсеничев И. К.

 

 

 

 

Самара

2013 

План

 

Введение

Открытие противоракового действия актиномицина стимулировало широкий интерес к поискам новых природных соединений, синтезируемых микроорганизмами и подавляющих рост опухолей.

В настоящее время в клиниках многих стран широко изучаются противоопухолевые  антибиотики, принадлежащие к  четырем различным группам. Препараты каждой из этих групп обладают специфическим механизмом действия, отличным от механизма действия антибиотиков любой другой группы. К одной из групп относится брунеомицин – отечественный противоопухолевый антибиотик, способный угнетать развитие некоторых опухолей человека и в настоящее время занимающий видное место в лечении онкологических заболеваний в виду акутуальности данной патологии сегодня.

 

1. Краткая характеристика.

Брунеомицин (Вruneomycinum) - антибиотическое вещество, выделенное из культуральной жидкости Асtinomyces аlbus vаr. Bruneomycini. Идентичен зарубежным антибиотикам — стрептонигрину и руфокромомицину. В медицинской практике применяют натриевую соль брунеомицина.

Синонимы: Руфокромомицин (Rufocromomycinum), Стрептонигрин (Strерtоnigrinum).

Действующее вещество: Руфокромомицин (Rufocromomycinum) - 5-Амино-6-(6-метокси-5,8-дигидро-7-амино-5,8-диоксохинолил-2)-4- 
(2-окси-3,4-диметоксифенил )-3-метилпиколиновая кислота.

Брутто формула: C₂₅H₂₂N₄O₈

Структурная формула: 

Фармакологическое действие: оказывает цитостатическое действие и угнетает развитие пролиферирующей ткани. Обладает выраженной противоопухолевой активностью.

Показания к применению: лимфогранулематоз, лимфосаркома, опухоль Вильмса и нейробластома.

Способ применения и дозы: брунеомицин вводят внутривенно до 400 мкг через каждые 48—72 часа. Общая доза на курс составляет 3000—4000 мкг. Разовая доза дня детей от 5 до 7 мкг/кг. Препарат вводят 2 раза в неделю.

Побочное действие: возможны гипоплазия и аплазия кроветворения, понижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, боль в желудке, гингивит, стоматит, нейродермит, алопеция.

Противопоказания: терминальная стадия болезни, алейкемические и сублейкемические формы лейкоза, значительная тромбоцитопения, тяжелые нарушения функции почек.

Форма выпуска: во флаконах по 0,0005 г, желатиновые капсулы по 200 и 50 мкг.

Хранение: список А.

2. Брунеомицин и стрептонигрин.

Антибиотик брунеомицин был  выделен в 1963 г. в СССР, в Институте  по изысканию новых антибиотиков, из культуральной жидкости лучистого грибка Actinomyces albus var. Bruneomycini.

Брунеомицин обладает высокой противораковой активностью и сильным антибактериальным  действием, подавляя рост различных  микроорганизмов. 
Из культуральной жидкости брунеомицин был выделен путем экстракции органическими растворителями и очищен хроматографией на кремневой кислоте. Антибиотик кристаллизуется в виде коричневых игл с температурой плавления 270 °С. Брунеомицин устойчив в сравнительно узких пределах рН (6,5—7,5) и разрушается при действии слабых растворов кислот и щелочей. Определение молекулярного веса и эквивалента брунеомицина дало величину, равную 490. Элементарный анализ позволил вычислить эмпирическую формулу этого антибиотика. Определение функциональных групп показало присутствие двух первичных аминных, одной С—СН3 и трех метоксильных групп.

Для хроматографирования на бумаге разработан ряд систем растворителей. На хроматограммах брунеомицин можно  обнаружить либо путем биоавтографии  на Bacillus mycoides, либо с помощью ультрафиолетовой лампы, освещая последней хроматограммы. Антибиотик поглощает в ультрафиолетовой области спектра при 245 и 380 нм. 
Противоточное распределение в аппарате Крейга показало, что антибиотик имеет один максимум, в котором сосредоточивается вся биологическая активность и оптическая плотность.

 

Немногим ранее в американской литературе появилось сообщение  о выделении нового противоракового  антибиотика стерптонигрина, а в 1963 г. Рао и Вудвардом опубликована его химическая структура.

Стрептонигрин образуется Actinomyces flocculus. Этот антибиотик выделяется из культуральной жидкости путем экстракции органическими растворителями при рН 3,0—5,0. Стерптонигрин кристаллизуется в виде кофейного цвета пластинок с точкой плавления 270 ºС. Он представляет собой слабую кислоту с хиноидными свойствами и обладает поглощением в ультрафиолетовой области спектра при 245 и 370 нм. 
Строение этого сложного соединения было установлено путем последовательной деградации молекулы с помощью окисления перекисью водорода и перманганатом калия в щелочном растворе.

Интересно отметить, что у таких  антибиотиков с противоопухолевым  действием, как актиномицины, митомицин  С и стрептонигрин, имеется общая  структурная единица в виде аминохинонного фрагмента. При замещении аминогруппы этого фрагмента наблюдается потеря противоопухолевой активности. На основании этого можно предполагать, что имеется связь между присутствием этой группы в перечисленных антибиотиках и их противораковым действием.

 

Сопоставление аналитических и  спектральных данных антибиотиков стрептонигрина и брунеомицина, а также хроматографическое и спектральное сравнение образцов этих антибиотиков показало их полную идентичность.

3. Механизм действия.

В лабораторных иссследованиях было выявлено, что брунеомицин сильно подавляет рост перевиваемых опухолей подопытных животных при введении его per os в очень небольших дозировках. Брунеомицин обладает способностью индуцировать лизогению в опытах с лизогенным штаммом микрококков. Этот эффект может быть связан с действием брунеомицина на ДНК. Антибиотик является быстродействующим избирательным ингибитором синтеза ДНК в клетках. Высокая противоопухолевая активность брунеомицина объясняется прочным связыванием его с ДНК, подавляющим ее репликацию, и ферментативной деградацией ДНК. Характерным является то, что препарат индуцирует очень сильную деградацию ДНК, переводя 30—80% ее в кислоторастворимую фракцию. В течение 1,5 ч он снижает содержание внутриклеточной ДНК на 70%, причем это действие необратимо; отмывка клеток от антибиотика не изменяет скорости деградации ДНК, которая имеет в основном ферментативную природу. Столь прочная деградация ДНК индуцирует однотяжевые ее разрывы, и ДНК с такими разрывами проявляет повышенную матричную активность в ДНК-полимеразной реакции. Не исключена в этих условиях и некоторая стимуляция синтеза ДНК, носящая характерные черты репаративного синтеза.

При воздействии брунеомицина происходит разрушение и РНК, но начинается оно  позднее, чем деградация ДНК, и выражено значительно слабее. В опухолевых клетках брунеомицин обнаруживается главным образом в ядрах. Во фракции дезоксирибонуклеопротеида (ДНП) обнаруживается около 50% от количества антибиотика, связанного клеткой. Причем с ДНК связывается примерно в 50 раз больше препарата, чем с белком, при этом он не взаимодействует с очищенной ДНК. Предполагают, что он должен предварительно активироваться ферментными системами клетки. Даже в бесклеточных экстрактах брунеомицин способен ферментативно активироваться и при. этом он не только связывается с ДНК, но и дает характерные эффекты, наблюдаемые при действии антибиотика на целые клетки. Активированная форма крайне нестабильна. В механизме подавления синтеза ДНК еще много неясного, так как не всегда чувствительность клеток к брунеомицину коррелирует со степенью деградации ДНК.

Предполагается свободнорадикальный механизм действия брунеомицина. Установлено, что супероксиддисмутаза или каталаза могут ингибировать активность антибиотика, а генерация гидроксильных радикалов при восстановлении — окислении брунеомицина в присутствии ионов железа приводит к расщеплению дезоксирибозы ДНК. Считают, что компонентом молекулы антибиотика, ответственным за генерирование свободных радикалов и за деградацию ДНК, является 7-амино-6-метокси-5,8-хинолинхинон, хотя это соединение имеет очень низкую противоопухолевую активность. В этой гипотезе еще много неясного.

 

 

4. Применение, противопоказания, побочные  эффекты.

Применяют брунеомицин внутривенно  при лимфогранулематозе, ретикулосаркоме  и лимфосаркоме, хроническом лимфолейкозе, опухоли Вильмса.

Непосредственно перед применением содержимое флакона (0,5 мг брунеомицина) растворяют в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида. Препарат вводят внутривенно по 200 - 400 мкг 2 - 3 раза в неделю. На курс 
лечения 2000 - 4000 мкг.

Детям брунеомицин вводят в дозе 5 - 10 мкг/кг 2 раза в неделю. Курсовая доза составляет 40 - 60 мкг/кг. Через 1,5 - 2 мес могут быть проведены повторные курсы лечения, причем дозы уменьшают по сравнению с первым курсом на 25 — 50%.

Брунеомицин можно сочетать с другими  противоопухолевыми препаратами (циклофосфаном и др.), лучевой терапией, а также кортикостероидами.

 

При применении брунеомицина возможны понижение аппетита, тошнота, 
рвота (они чаще возникают при разовой дозе выше 500 мкг). Снижение дозы 
до 200 - 400 мкг позволяет избежать таких реакций. В конце курса могут 
появиться боль в животе, понос, стоматит. Для предупреждения стоматита и других грибковых поражений слизистых оболочек назначают нистатин или 
леворин.

Брунеомицин может вызывать выраженную лейко- и тромбоцитопению, 
причем повреждающее влияние на гемопоэз может проявиться через 1 - 3 недели после введения последней дозы. Поэтому введение препарата прекращают уже при умеренной лейко- и тромбоцитопении (при числе лейкоцитов менее 4_*10⁹/л и числе тромбоцитов менее 120_*10⁹/л). Анализы крови проводят во время и после курса лечения брунеомицином.

Применение брунеомицина противопоказано  при лейкопении (уровень лейкоцитов ниже 4_*10⁹/л) и тромбоцитопении (уровень тромбоцитов ниже 150_*10⁹/л), связанных с предшествующей химиотерапией или лучевым лечением, при опухолевом поражении костного мозга, нарушении функции почек (повышение уровня креатинина и мочевины в крови).

Вводят брунеомицин внутрь либо строго внутривенно; при попадании под кожу возможен некроз тканей.

Выпускается во флаконах, содержащих по 0,0005 г (500 мкг) брунеомицина для инъекций (Вruneomycinum prо injectionibus) – пористой массы коричневого цвета, легко растворимой в воде, и в желатиновых капсулах по 200 и 50 мкг (для детей) для приема внутрь.

Состав на 1 флакон: брунеомицин — 0,0005 г, лактоза — 0,05 г, натрия фосфат двузамещенный — 0,005 г, калия фосфат однозамещенный — 0,001 г.

Препарат относится к списку А, хранится в сухом, защищенном от света  месте при температуре не выше +20 °С.

Заключение

Актиномицины уже детально изучены и сфера их клинического применения установлена достаточно хорошо. Но стоит заметить, что важным является изыскание новых средств для борьбы с онкологическими заболеваниями. Открытие противоопухолевых препаратов с различным механизмом действия значительно расширяет возможности химиотерапии злокачественных новообразований. Все известные в настоящее время химиопрепараты вызывают у больных частичные, реже полные ремиссии, длительность которых может быть очень различной. Поэтому больным с опухолевыми заболеваниями приходится повторять курсы лечения. Опухолевые клетки способны становиться более устойчивыми к любому химиопрепарату. В силу этого первый курс лечения любым химиопрепаратом обычно более эффективен, чем последующие. Наличие химиопрепаратов с различным механизмом действия дает возможность врачам химиотерапевтам заменять препарат, потерявший свою активность, другим, с иным механизмом действия и поэтому сохранившим свою активность, а также комбинировать различные противоопухолевые средства.

Список использованной литературы

1. Гаузе, Г. Ф. Противоопухолевые  антибиотики оливомицин, брунеомицин,  рубомицин и их приминение  в клинике / Г. Ф. Гаузе –  М.: Медиуцина, 1973. – С. 260 – 264; 326 –  328

2. Маевский, М. М. Противоопухолевые  антибиотики / М. М. Маевский – М.: Медицина, 1962. – С. 117 – 125

3. Оливомицин, Брунеомицин –Аирмед // Интернет-ресурс: http://airmed.com.ua/473.html

4. Противоопухолевые антибиотики – Брунеомицин // Интернет-ресурс: http://www.pamba.ru/tumors/antibiotic/bruneomycin/data/tpl-print

5. РеЛеС.ру - Реестр Лекарственных  Средств - Руфокромомицин // Интернет-ресурс:  http://reles.ru/cat/drugs/Rufocromomycin

6. Справочник Машковского - Брунеомицин // Интернет-ресурс: http://mashkovsky.ru/tiki-index.php?page=Брунеомицин