Аутоиммунный полигландулярный синдром

Аутоиммунный  Полигландулярный Синдром

 

Выполнил  студент V курса I группы МПФ

Степанов  Глеб Андреевич

Определение:

 

• Группа заболеваний, характеризуемых аутоиммунным поражением нескольких эндокринных желез и других органов
• МКБ – 10: Е 31.0

Этиология:

 

1. Все АПГС генетически детерминированы. Об этом в первую очередь свидетельствует семейный характер этих заболеваний.

АПГС типа I поражает большинство братьев и сестер в одном поколении.

АПГС типа II — несколько поколений одной семьи.

 

2. Выявлены гены, определяющие предрасположенность к отдельным компонентам АПГС. К ним относятся прежде всего гены HLA.

У пациентов  с АПГС  типа II часто выявляются аллели HLA-DR3, -DR5 и -B8, характерные для аутоиммунных поражений щитовидной железы,

аллели HLA-DR4 и HLA-DQB1*0302, характерные для поражения бета-клеток.

Этиология:

 

3. Предполагают, что существуют гены, мутации которых лежат в основе развития АПГС в целом. Такие гены могут локализоваться как в области HLA, так и в других областях генома. Показано, что при АПГС типа II часто встречаются аллели HLA-DR3 и HLA-DQB1*0201, причем частоты этих аллелей не зависят от того, какие заболевания входят в состав синдрома. Недавно на 21-й хромосоме был найден ген AIRE, регулирующий аутоиммунитет (21q22.3). Мутации этого гена обнаружены у многих больных аутоиммунным полигландулярным синдромом типа I.

 

4. Пока не выяснено, почему разные аутоиммунные полигландулярные синдромы включают разные составляющие.

 

 

Патогенез:

 

Генетические дефекты обусловливают не сами АПГС или их компоненты, а предрасположенность к ним. Для проявления этих дефектов требуется воздействие негенетических пусковых факторов. В большинстве случаев многообразные нарушения проявляются не одновременно, а последовательно; иногда с интервалом в несколько лет. 

 

NB! Первым симптомом АПГС типа I обычно бывает генерализованный гранулематозный кандидоз (кандидоз кожи и слизистых), а надпочечниковая недостаточность проявляется позже

Классификация:

 

•  АПГС типа I ( синдром MEDAC: Multiple Endocrine Deficiency, Autoimmune, Candidiasis)
• АПГС типа II (синдром Шмидта)
• Синдромы, обусловленные аутоантителами к ионам и гормонам
• Тимомы
• Синдром мышечной скованности (stiff-man syndrome)
• Синдром POEMS (Polyneuropathy , Organomegaly , polynedocrinopathy , Myeloma proteins , Skin lesions )
• Синдром инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа Б

Классификация (по частоте):

 

1. АПГС типа II (синдром Шмидта)
2. АПГС типа I ( синдром MEDAC: Multiple Endocrine Deficiency, Autoimmune, Candidiasis)
3. Синдром инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа Б
4. Синдром POEMS (Polyneuropathy , Organomegaly , polynedocrinopathy , Myeloma proteins , Skin lesions )
5. Тимомы
6. Синдром мышечной скованности (stiff-man syndrome)
7. Синдромы, обусловленные аутоантителами к ионам и гормонам

 

 

 

АПГС  I типа (синдром MEDAC):

 

Основные  компоненты синдрома: хронический генерализованный гранулематозный кандидоз (кандидоз кожи и слизистых), гипопаратиреоз, первичная надпочечниковая недостаточность. Диагноз устанавливают при наличии любых двух заболеваний.

 

Другие  компоненты: первичный гипотиреоз, хронический активный гепатит, синдром нарушенного всасывания, первичный гипогонадизм (первичная надпочечниковая недостаточность), витилиго, аутоиммунный гастрит, алопеция.

 

АПГС  I типа (синдром MEDAC):

 

В отличие от типа II, аутоиммунный полигландулярный синдром типа I обычно возникает уже в грудном возрасте. Первым проявлением его чаще всего бывает кандидоз.

 

 Аллели HLA не детерминируют предрасположенность к аутоиммунному полигландулярному синдрому типа I. У некоторых больных имеются мутации гена AIRE на 21-й хромосоме

 

АПГС  II типа (синдром Schmidt):

 

Обязательные:  Первичная надпочечниковая недостаточность (у всех больных), поражения щитовидной железы (у всех больных),  хронический лимфоцитарный тиреоидит (у 95—97% больных),  диффузный токсический зоб (у 3—5% больных).

 Частые: Инсулинозависимый сахарный диабет (у 40—50% больных), первичный гипогонадизм (у 20—30% больных), миастения (у 20—30% больных),  витилиго (у 15—25% больных).

 Другие:  Целиакия, аутоиммунный гастрит, алопеция,  синдром мышечной скованности, серозиты, тимома.

 

АПГС  II типа (синдром Schmidt):

 

• Клиническим проявлением хронического лимфоцитарного тиреоидита обычно бывает гипотиреоз. На ранних стадиях заболевания гипотиреоз может быть скрытым.
• У 50—70% больных АПГС типа II выявляются антитиреоидные аутоантитела, у 10—20% — аутоантитела к островковым клеткам, у 8—15% — аутоантитела к различным антигенам коры надпочечников.
• АПГС типа II обычно поражает людей в возрасте 20—40 лет.

 

АПГС  II типа (синдром Schmidt):

 

• Генетическим маркером предрасположенности к АПГС типа II является гаплотип HLA-DR3, HLA-DQB1*0201.
• Риск развития отдельных компонентов АПГС типа II (в первую очередь — аутоиммунных поражений щитовидной железы) повышен при других синдромах, связанных с HLA-B8 и HLA-DR3, таких, как синдром Шегрена, изолированный дефицит IgA, дерматомиозит, хронический активный гепатит, герпетиформный дерматит.

 

Синдром POEMS:

 

1. Тяжелая прогрессирующая сенсомоторная полинейропатия.

 

2. Эндокринные нарушения.

- Первичный гипогонадизм (у 70% больных).

- Аменорея у женщин, импотенция и гинекомастия у мужчин.

- Гиперпролактинемия.

- Инсулинонезависимый сахарный диабет (у 50% больных).

 

Синдром POEMS:

 

3. Миеломная болезнь. Скопления плазматических клеток вызывают склеротические поражения костей. Кроме того, плазматические клетки образуют моноклональные IgG и IgA. После лучевой терапии костных поражений часто наступает временная ремиссия других проявлений синдрома, в том числе инсулинонезависимого сахарного диабета.

 

4. Поражения кожи: гиперпигментация, утолщение дермы, гирсутизм, потливость.

 

 Синдром  инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа Б:

 

• Этот синдром характеризуется выраженной инсулинорезистентностью либо приступами тяжелой гипогликемии. У всех больных в сыворотке присутствуют аутоантитела к рецепторам инсулина.

NB! По этому признаку синдром инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа Б отличают от синдрома инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа А, обусловленного внутриклеточными нарушениями передачи сигнала инсулина.

 

 Синдром  инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа Б:

 

• При синдроме инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа Б сродство рецепторов на моноцитах к инсулину сильно снижено. Примерно у трети больных отмечаются и другие аутоиммунные расстройства. Проявления acanthosis nigricans: кожа гиперпигментирована, бархатистая на ощупь. Эти изменения сильнее всего выражены в подмышечных впадинах или кожных складках.
• Тяжелая гипогликемия обусловлена, вероятно, инсулиноподобным действием аутоантител к рецепторам инсулина. (???)

 

Синдромы, обусловленные ауто-АТ  
к ионам и гормонам:

 

Редкие синдромы, обычно не имеют клинических проявлений и характеризуются нарушением лабораторных показателей (концентраций ионов). Попытки нормализовать эти показатели могут неожиданно привести к тяжелым последствиям.

 NB! У многих больных миеломной болезнью появляются аутоантитела к Ca²⁺, прочно связывающие эти ионы. У таких больных уровень общего кальция значительно повышен, а уровень свободного кальция остается нормальным. Лечение, направленное на снижение уровня общего кальция, может привести к тетании.

2. Существуют ли АТ к другим ионам??.

Синдромы, обусловленные ауто-АТ  
к ионам и гормонам:

 

Аутоантитела  к тиреоидным гормонам повышают уровни общего T₄ и общего T₃ и затрудняют оценку функции щитовидной железы. С другой стороны, связывание T₄ и T₃ с аутоантителами может снижать их активность и приводить к гипотиреозу.

 

У некоторых больных с аутоиммунными эндокринными заболеваниями появляются поликлональные аутоантитела к эндогенному инсулину. При миеломной болезни образуются моноклональные аутоантитела к инсулину. Диссоциация комплексов инсулин—аутоАТ через несколько часов после приема пищи может вызвать приступ гипогликемии.

NB! Большинство таких случаев описано в Японии, что косвенно свидетельствует о генетической детерминированности этого синдрома.

 

Синдром мышечной скованности (stiff-man syndrome)

 

•  Описано около 200 больных с этим неврологическим синдромом.

Характеризуется:  прогрессирующей ригидностью скелетных мышц и болезненными мышечными спазмами, опистотонус (иногда).

Другие  компоненты: инсулинозависимый сахарный диабет (у 25—30% больных), эпилепсия (у 10—15%).

Важнейшая черта синдрома мышечной скованности — наличие в сыворотке у большинства больных аутоАТ к изоформе глутаматдекарбоксилазы с молекулярной массой 65 000, характерных для инсулинозависимого сахарного диабета.

Памятка для родственников  больного аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II
Симптомы	Вероятное заболевание
Прибавка в  весе, зябкость, высокое АД	Гипотиреоз
Потеря веса, постоянное ощущение жары, постоянное возбуждение, чувство тревоги, ощущение песка в глазах, экзофтальм, потливость	Тиреотоксикоз
Анемия, быстрая  утомляемость	Аутоиммунный гастрит
Гиперпигментация, потеря веса, головокружение, слабость, тошнота	Первичная надпочечниковая  недостаточность
У мужчин: снижение полового влечения, бесплодие	Тестикулярная недостаточность
У женщин: снижение полового влечения, приливы, бесплодие	Яичниковая недостаточность
Постоянная жажда, полиурия, повышенный аппетит	Инсулинозависимый сахарный диабет

Лечение:

 

 Чтобы предупредить гипоадреналовый криз у больных с нелеченной первичной надпочечниковой недостаточностью и гипотиреозом, стероиды назначают до начала заместительной терапии левотироксином. Считается, что левотироксин ускоряет метаболизм остаточного кортизола и тем самым усугубляет надпочечниковую недостаточность. Главная задача ведения больных АПГС типа I и II и их родственников — выявление доклинических стадий гипотиреоза, надпочечниковой недостаточности и аутоиммунного гастрита.

 

 

Лечение:

 

• Течение заболеваний, обусловленных аутоантителами к рецепторам инсулина, непредсказуемо. У одних больных наблюдаются ремиссии, у других возникают приступы тяжелой гипогликемии, третьим не помогает даже в/в инфузия больших доз инсулина. В некоторых случаях неплохие результаты дает плазмаферез. Другие методы иммунотерапии разработаны недостаточно.

Лечение:

 

Лечение при синдроме POEMS должно быть направлено в первую очередь на устранение плазмоцитомы. Лучевая терапия позволяет добиться регрессии опухоли и обеспечить длительную ремиссию. Инсулинонезависимый сахарный диабет поддается лечению малыми дозами инсулина (п/к инъекции).

 

 Удаление тимомы, проведенное опытным хирургом, обеспечивает, по крайней мере, временную ремиссию у больных с тяжелыми нарушениями аутоиммунитета.

 

Лечение:

 

 При синдромах, обусловленных аутоАТ к гормонам или ионам, необходимость в заместительной терапии часто отсутствует, поскольку концентрации свободных гормонов или ионов остаются нормальными.

 В настоящее время проводятся программы первичной профилактики инсулинозависимого сахарного диабета. Первичная профилактика включает мероприятия, проводимые в доклиническом периоде инсулинозависимого сахарного диабета. 

Простой способ первичной профилактики — это прием малых доз инсулина внутрь, либо введение малых доз инсулина п/к.

NB! В экспериментах на животных с генетически детерминированным сахарным диабетом показано, что такое лечение предотвращает аутоиммунный инсулит.

 

Лечение:

 

Важнейшие этапы  первичной профилактики инсулинозависимого сахарного диабета — это выявление  лиц в доклиническом периоде  болезни и прогнозирование ее развития путем определения аутоантител к различным антигенам островковых клеток. При прогнозировании инсулинозависимого сахарного диабета у больных с АПГС и их родственников необходимо учитывать особенности аутоантител при этих синдромах.