Лекарственные повреждения печени

  Лекарственные повреждения печени.

  Общие сведения о лекарственных повреждениях печени.

  Лекарственные поражения печени составляют около 10% от всех побочных реакций макроорганизма, связанных с применением фармакологических  препаратов. Лекарственные поражения печени в США являются причиной 2.5 – 3.0% всех случаев остро развившейся желтухи, в Европе этот показатель еще несколько выше и составляет 3.0 – 4.0%. Говоря о фульминантной печеночной недостаточности, следует подчеркнуть, что лекарственные поражения печени являются ее причиной в 25 – 28% случаев, занимая второе место после вирусных заболеваний. Поскольку печень является одним из основных звеньев биотрансформации лекарственных веществ в организме человека, лекарственные поражения ее встречаются, по – видимому, даже более часто, чем о том свидетельствует официальная медицинская статистика; настоящее обстоятельство связано с несколькими факторами, среди которых: возможность латентного течения лекарственных поражений печени, неадекватная трактовка клинической симптоматики и клинико–лабораторных показателей, недостаточно внимательное расследование анамнеза.

  Лекарственное поражение печени необходимо диагностировать  как можно в более ранние сроки, так как продолжающийся прием  лекарственных препаратов, предположительно вызвавших поражение печени, способен многократно усилить тяжесть клинических проявлений и существенно повлиять на исход заболевания в целом. Кроме того, в этой связи важны и юридические аспекты, поскольку нераспознанное лекарственное поражение печени при продолжающемся приеме препарата, предположительно вызвавшего это поражение – предмет нередких профессиональных и уголовных расследований.

  Реакция печени на лекарство зависит от многих факторов, однако, при этом особенно необходимо подчеркнуть роль исходного состояния функции печени (уже имеющиеся заболевания печени в анамнезе) и наследственности. При наличии этих факторов у пациентов значительно возрастает риск развития поражения печени, ассоциированный с приемом лекарственных препаратов, а если лекарственное поражение печени все же развивается, то прогноз его течения значительно утяжеляется. Возраст и пол пациентов так же можно отнести к факторам, влияющим на метаболизм лекарств в печени. Известно, что у детей, например, реакции на лекарства развиваются редко, за исключением случаев существенного превышения дозы препарата. У пожилых людей замедляется выведение лекарств из организма из-за уменьшения объема печеночной паренхимы и снижения в ней кровотока. Отмечено также, что статистически достоверно более частолекарственные поражения печени отмечаются среди женщин.

  Один  и тот же тип лекарственных  препаратов может вызывать различные  варианты поражения печени с точки  зрения клинических и морфологических  проявлений. Классическим примером в  этом смысле является галотан, вызывающий обычно некроз III зоны ацинуса, при этом повреждение печени имеет морфологические черты, свойственные острому гепатиту. Такие лекарственные препараты, как трициклические антидепрессанты или центральные альфа–адреноблокаторы, могут вызывать острые или хронические гепатиты с цитолизом, холестазом и гранулематозными поражениями. 
 
 

    Метаболизм лекарств  в печени 

   Метаболизм лекарственных веществ в печени можно, хотя и несколько условно, разделить на три фазы: I фаза – метаболизм лекарств с участием системы микросомальной фракции гепатоцитов, монооксигеназ, цитохром С – редуктазы и цитохромаР 450. Универсальнымкофактором в этих системах служит восстановленный НАДФ. II фаза – биотрансформация, которой подвергаются лекарства или их метаболиты. Сущность данной фазы состоит в конъюгации метаболитов с эндогенными молекулами. При этом следует подчеркнуть, что ферментные системы, обеспечивающие эту конъюгацию, не являются специфичными для печени, однако обнаруживаются в ней в довольно высокой концентрации. III фаза – активный транспорт и экскреция биотрансформированных продуктов с желчью и мочой.

  Система цитохромаР 450 представлена семейством гемопротеинов, расположенных в  эндоплазматической сети гепатоцитов. В настоящее время идентифицировано как минимум 55 изоферментов системы Р 450. Каждый из этих ферментов кодируется отдельным геном. Существует мнение, что по мере продвижения в изучении генома человека, в ближайшее время удастся идентифицировать еще несколько изоферментов системы Р 450. У человека превращение лекарств в печени обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: Р450 – I, II, III. Каждый цитохром способен метаболизировать несколько лекарств. Выявленные в последнее время генетические различия каталитической активности фермента объясняют причину развития идиосинкразии на вводимый препарат. Увеличение содержания ферментов системы цитохромаР 450 в результате их индукции резко повышает выработку токсичных метаболитов.

  Не  все лекарственные препараты  способны метаболизироваться через систему печеночных ферментов, подвергаясь дальнейшейбиотрансформации. К настоящему времени изучены и иные механизмы повреждения печени при приеме лекарственных препаратов, например, механизм иммунной гепатотоксичности. Лекарственное вещество или его метаболит могут оказаться гаптеном для белков печеночной паренхимы, вызывая ее иммунное повреждение. 

    Варианты лекарственного поражения печени.

  Клинико – морфологические проявления лекарственных  поражений печени весьма многообразны, их систематизация к настоящему времени позволяет выделить некоторые варианты:

• некроз гепатоцитов III зоны
• некроз гепатоцитов I зоны
• митохондриальныецитопатии
• фиброз
• поражение сосудов
• острый гепатит
• хронический гепатит
• реакции гиперчувствительности
• канальцевыйхолестаз
• паренхиматозно – канальцевыйхолестаз
• внутрипротоковыйхолестаз
• желчный сладж
• склерозирующий холангит
• опухоли печени

  Некроз  гепатоцитов III зоны. Вещества, применение которых потенциально ведет к развитию лекарственного повреждения печени преимущественно по типу некроза гепатоцитов III зоны: четыреххлористый углерод, толуол, трихлористый этилен, грибы рода Amanita, парацетамол, салицилаты, кокаин.

  Повреждение гепатоцитов при этом типе лекарственного поражения печени в основном связано  с активными метаболитами лекарств, имеющих высокую полярность. Эти промежуточные вещества обладают выраженным алкилирующим или ацетилирующим действием, благодаря чему ковалентно связываются с печеночными молекулами. Данный процесс сопровождается катастрофическим снижением внутриклеточнойдетоксикации, выражающейся значительным снижением глутатиона. Следствием этого и является некроз, выраженность которого, как правило, напрямую коррелирует с принятой дозой лекарственного вещества. Однако, в этом смысле могут оказаться исключения, примером тому может служить галотан – механизм некроза в случае применения галотана не может быть объяснен только прямым цитотоксическим действием, в экспериментах показано и развитие идиосинкразии к его метаболитам. Вот почему даже при применении незначительных доз галотана морфологически процесс поражения печени может быть представлен сливающимися зональными некрозами и иметь выраженную воспалительную реакцию.

  Эффект  гепатотоксичности парацетамола связан с действием не самого препарата, как такового, а вызывается его нестабильным метаболитом - N-ацетил-р-аминобензохиноном (NAPQI), который, в свою очередь, инактивируется глютатионом. В норме лишь небольшая фракция парацетамола конвертируется в активный метаболит, который связывается с глютатионом и затем экскретируется в виде меркаптуриновой кислоты . Большие дозы парацетамола приводят к повышенному образованию его активного метаболита - NAPQI; когда истощаются запасы связывающего NAPQI глютатиона, этот метаболит ковалентно связывается с белками плазмы с образованием комплексов, вызывающих некроз. Таким образом, гепатотоксичность парацетамола зависит от следующих условий:

  1)доза  препарата; 2)скорость его трансформации; 3)тканевые запасы глютатиона; 4)обстоятельства  или агенты потенциально способные  индуцировать соответствующее звено цитохрома Р450 или сокращать запасы глютатиона (например, хронический алкоголизм или прием противоэпилептических препаратов).

  К особенностям клинического течения  лекарственных поражений печени, морфологическим субстратом которого является некроз гепатоцитов III зоны, следует отнести частое поражение других органов и систем, в частности, почек, что выражается различного рода нарушениями их функции вплоть до развития острой почечной недостаточности.

  Некроз  гепатоцитов I зоны. Препараты железа и фосфорорганические соединения при приеме внутрь в больших дозах способны вызвать повреждение печени с преимущественным поражением I зоны (перипортальной). При этом следует отметить, что в силу специфики веществ, вызывающих данный тип поражения в морфологической картине практически отсутствуют иные типы изменений, свойственных поражению гепатоцитов III зоны – мелкокапельная жировая дистрофия, иногда достаточно выраженная воспалительная реакция. Кроме того, в клинической картине пациентов с лекарственным типом поражения печени, характеризующимся преимущественно некрозом гепатоцитов I зоны, отсутствуют сколь бы – то ни было существенные признаки вовлечения в процесс почек, однако поражение пищеварительного тракта при этом наблюдается часто и выражается гастритом и энтеритом.

  Митохондриальныецитопатии. Обычно, данный тип лекарственного поражения печени ассоциирован с приемом антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклин, хлортетрациклин, метациклин), аналогов нуклеозидов, применяемых для лечения вирусных инфекций (диданозин, зальцитабин, зидовудин), вальпроат натрия. Механизм данного типа лекарственного поражения печени обусловлен, в основном, токсическим действием лекарственного препарата на митохондрии, а точнее - блокадой ферментов дыхательной цепи. Непосредственный механизм подавления ферментов дыхательной цепи у перечисленных выше препаратов различен: от прямого подавления (метаболит вальпроата натрия – 2 – пропилпентаноевая кислота) до опосредованного (высокое сродство к внутриклеточным митохондриям противовирусных нуклеозидных аналогов)

  С клинической точки зрения данный тип поражения характеризуется  частым развитием гипераммониемии, лактацидозом, развитием гипогликемий, диспепсического синдрома и полинейропатий. Морфологические особенности поражения печеночной паренхимы характеризуются некрозом гепатоцитов, в основном в III зоне, развитием мелкокапельной жировой дистрофии. Электронная микроскопия позволяет выявить значительное повреждение митохондрий вплоть до их деструкции.

  Стеатогепатит. Наиболее часто данный тип лекарственного повреждения печени может быть ассоциирован с применением амиодарона(рис.1), синтетических эстрогенов, антагонистов кальция, противомалярийных препаратов (делагил, плаквенил).

  Клинически  данный тип поражения представлен  очень широко – от бессимптомного повышения трансаминаз до развития фульминантной печеночной недостаточности (последний вариант встречается в 2 – 6% случаев при данном типе лекарственного повреждения). Кроме того, возможно присоединение стойкого холестатического синдрома.

  Морфологическая картина напоминает острый алкогольный  гепатит с фиброзом, однако, при  этом типе лекарственного поражения  печени в отличие от истинного  алкогольного поражения гиалиновые тельца Мэллори обнаруживаются преимущественно  в III зоне. Электронная микроскопия обнаруживает ламеляризацию лизосом, нагруженных фосфолипидами и миелином.

  Фиброз. Вещества, ассоциированные с данным типом лекарственного повреждения печени могут представлены цитостатиками (в первую очередь метотрексат), витамином А и другими ретиноидами, соединениями мышьяка.

  Фиброз, как морфологический процесс, развивается  в той или иной степени практически  при любом типе повреждения печеночной паренхимы, связанном с приемом  лекарственных препаратов. Однако, при некоторых вариантах лекарственного повреждения печени данный морфологический признак может быть ведущим. При этом фиброзная ткань откладывается преимущественно в перисинусоидальных пространствах, вызывая, в первую очередь, нарушение кровотока в синусоидах и в значительно меньшей степени нарушение функции гепатоцитов. Клиническим проявлением такого типа лекарственного поражения печени является нецирротическая портальная гипертензия.

  Поражение сосудов. Данный тип лекарственного поражения печени представлен несколькими морфологическими вариантами, в числе которых расширение синусоидов, пелиоз, веноокклюзионная болезнь.

  Расширение  синусоидов в основном локализуется в I зоне и может наблюдаться при  применении контрацептивов, анаболических стероидов и азатиоприна.

  Пелиоз  – морфологический вариант лекарственного повреждения печени, характеризующийся  образованием крупных полостей, заполненных  кровью и зачастую выстланных синусоидальными  клетками. В основе этого морфологического феномена может лежать прохождение  эритроцитов через эндотелиальный барьер синусоидов с последующим развитием перисинусоидального фиброза. Такое повреждение печени может быть связано с применением контрацептивов, андрогенов, анаболических стероидов, антиэстрогеновых препаратов (тамоксифен), антигонадотропных препаратов (даназол).