Комплексные соединения и их использование в медицине

4.3 Трансформация или разрушение комплексных соединений

Трансформация или разрушение комплексного соединения происходит в тех случаях, когда компоненты его внутренней сферы, вступая во взаимодействие с добавленным реагентом, связываются или трансформируются вследствие образования: а) более устойчивого комплекса; б) малодиссоциирующего соединения; в) малорастворимого соединения; г) окислительно-восстановительных превращений. Проиллюстрируем эти положения на примерах.

А. Трансформация комплекса  с образованием более устойчивого  комплекса в результате:

- более прочного связывания  лигандов с новым комплексообразователем, т. е. реакции обмена комплексообразователя:

[Сu(NН₃)₄]SО₄ + 2Н₂SО₄ → СuSО₄ + 2[NН₄]₂SО₄

([Сu(NН₃)₄]²⁺ 4Н⁺ → Сu²⁺ + [NН₄]⁺)

- более прочного связывания  комплексообразователя с новым  лигандом, т. е. реакции обмена  лигандами во внутренней сфере:

[Pt(NH₃)₄Cl₂] + 4КСN → К₂[Рt(СN)₄] + 4NН₃ + 2КСl

([Pt(NH₃)₄Cl₂]+ 4СN^- → [Рt(СN)₄]^2-+ 4NH₃)

Замена лигандов во внутренней сфере комплексного соединения протекает  ступенчато, причем при наличии различных  лигандов вначале замещается тот лиганд, связь которого с комплексообразователем лабильна:

[Рt(NН₃)₂С1₂] + КI → [Рt(NН₃)₂Cl] + КCl

([Рt(NН₃)₂С1₂] + I^- → [Рt(NН₃)₂Сl] + Сl^-)

Рассмотренные реакции  трансформации комплексных соединений всегда протекают в сторону образования  более устойчивых комплексных соединений, у которых константа нестойкости внутренней сферы меньше, чем у исходных соединений.

Б. Разрушение гидроксокомплексов в кислой среде из-за образования  малодиссоциированного соединения

Nа₂[Zn(ОН)₄] + 4НС1 → 2NaCl + ZnCl₂ + 4Н₂O

([Zn(ОН)₄]^- + 4Н⁺ → Zn²⁺ + 4Н₂О)                                                                                      

В. Разрушение комплексного соединения с образованием малорастворимого соединения, в котором комплексообразователь  или лиганд связан прочнее, чем в комплексе: 

 

[Ag(NH₃)₂]Cl + KI → AgI + 2КСl + 2NН₃

([Ag(NH₃)₂]⁺ + I^- → AgI + 2NH₃)

Г. Разрушение или трансформация  комплексного соединения в результате окислительно-восстановительных превращений:

- лиганда:

K₂[CdI₄] + Cl₂ → 2КСl + СdС1₂ + 2I₂

([CdI₄]^2- + Cl₂ → Сd²⁺ + 2I₂ + 4Сl^-)

- комплексообразователя:

2К₄[Fе(СN)₆] + С1₂ → 2К₃[Fе(СN)₆] + 2КС1

(2[Fе (СN)₆]^4- + С1₂ → 2[Fе(СN)₆] + 2Сl^- )

Процесс комплексообразования сильно влияет на величины восстановительных  потенциалов катионов d-металлов. Если восстановленная форма катиона металла образует с данным лигандом более устойчивый комплекс, чем его окисленная форма, то потенциал возрастает. Снижение потенциала происходит, когда более устойчивый комплекс образует окисленная форма. Иллюстрацией сказанному являются следующие данные.

Fe³⁺ + e^- → Fe²⁺

φ₀^’ = 0,35 B

Эти особенности окислительно-восстановительных  свойств ионов "металлов жизни" в биокомплексах очень важны  для понимания биохимических  процессов, протекающих при их участии.

4.4 Кислотно-основные свойства комплексных соединений

Комплексные соединения могут проявлять кислотно-основные свойства за счет ионов Н⁺ и ОН^- внешней сферы:

кислоты: H₂[SiF₆] →2Н⁺ + [SiF₆]^2-

основания: [Аg(NН₃)]ОН → [Аg(NН₃)]⁺ + ОН^-

и, кроме того, за счет диссоциации их лигандов. Последнее особенно характерно для природных комплексов, содержащих белки, которые, как известно, являются амфолитами. Например, гемоглобин (ННb) или оксигемоглобин (ННbО2) проявляют кислотные свойства за счет кислотных групп белка глобина, являющегося лигандом:

ННb → Н⁺ + Hb^-        ННbО₂ → Н⁺ + HbO₂

В то же время анион  гемоглобина за счет аминогрупп белка  глобина проявляет основные свойства и поэтому связывает кислотный оксид СО₂ с образованием аниона карбаминогемоглобина (НbСО₂)^- :

 

 

 СО₂ + Hb^- → (НbCО₂)^-

 

С помощью этого соединения СО₂ транспортируется из тканей в легкие, где, вступая в реакцию с более сильной кислотой оксигемоглобином, превращается в слабую нестойкую кислоту ННbСО₂, распадающуюся на гемоглобин с выделением СО₂.

 

(НbСО₂)^- + ННbО₂ → НbО₂^- + ННb + СО₂

Кислотно-основные свойства лигандов, связанных с комплексообразователем, часто выражены более ярко, чем  кислотно-основные свойства свободных  лигандов.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5. Использование комплексных соединений в медицине

Молекулы комплексонов практически не подвергаются расщеплению или  какому-либо изменению в биологической среде, что является их важной фармакологической особенностью. Комплексоны нерастворимы в липидах и хорошо растворимы в воде, поэтому они не проникают или плохо проникают через клеточные мембраны, а следовательно: 1) не выводятся кишечником; 2) всасывание комплексообразователей происходит только при их инъекции (лишь пеницилламин принимают внутрь); 3) в организме комплексоны циркулируют по преимуществу во внеклеточном пространстве; 4) выведение из организма осуществляется главным образом через почки. Этот процесс происходит быстро.                                                                                                     Вещества, устраняющие последствия воздействия ядов на биологические структуры и инактивирующие яды посредством химических реакций, называют антидотами.                                                                                                       Одним из первых антидотов, который применили в хелатотерапии, является британский антилюизит (БАЛ). В настоящее время применяют унитиол:

Этот препарат эффективно выводит из организма мышьяк, ртуть, хром и висмут. Наиболее широко используют при отравлении цинком, кадмием, свинцом и ртутью комплексоны и комплексонаты. Применение их основано на образовании более прочных комплексов с ионами металлов, чем комплексы этих же ионов с серосодержащими группами белков, аминокислот и углеводов. Для выведения свинца используют препараты на основе ЭДТА. Введение в организм в больших дозах препаратов опасно, так как они связывают ионы кальция, что приводит к нарушению многих функций. Поэтому применяют тетацин (СаNa₂ЭДТА), который используют для выведения свинца, кадмия, ртути, иттрия, церия и других редкоземельных металлов и кобальта.

Со времени первого лечебного использования тетацина в 1952 году этот препарат нашел широкое применение в клинике профессиональных заболеваний и продолжает оставаться незаменимым антидотом. Механизм действия тетацина весьма интересен. Ионы-токсиканты вытесняют координированный ион кальция из тетацина в связи с образованием более прочных связей с кислородом и ЭДТА. Ион кальция, в свою очередь, вытесняет два оставшихся иона натрия:

Тетацин вводят в организм в виде 5-10% раствора, основой которого является физиологический раствор. Так, уже через 1,5 ч после внутрибрюшинной  инъекции в организме остается 15% введенной дозы тетацина, через 6 ч - 3%, а через 2 сут - только 0,5%. Эффективно и быстро действует препарат при применении ингаляционного метода введения тетацина. Он быстро всасывается и долго циркулирует в крови. Кроме того, тетацин используют при защите от газовой гангрены. Он ингибирует действие ионов цинка и кобальта, которые являются активаторами фермента лецитиназы, являющегося токсином газовой гангрены. Связывание токсикантов тетацином в малотоксичный и более прочный хелатный комплекс, который не разрушается и легко выводится из организма через почки, обеспечивает детоксикацию и сбалансированное минеральное питание. Близким по структуре и составу к препаратам ЭДТА является натриево-кальциевая соль диэтилентриамин-пентауксусной кислоты (СаNa₃ДТПА) - пентацин и натриевая соль диэтилентриаминпентафосфоновой кислоты (Na₆ДТПФ) - тримефа-цин. Пентацин применяют преимущественно при отравлениях соединениями железа, кадмия и свинца, а также для удаления радионуклидов (технеция, плутония, урана).

Натриевая соль этилендиаминдиизопропилфосфоновой  кислоты (СаNa₂ЭДТФ) фосфицин успешно используется для выведения из организма ртути, свинца, берилия, марганца, актиноидов и других металлов. Комплексонаты весьма эффективны для удаления некоторых токсичных анионов. Например, этилендиаминтетраацетат кобальта (II), образующий смешанно-лигандный комплекс с CN^-, может быть рекомендован в качестве антидота при отравлениях цианидами. Аналогичный принцип лежит в основе способов выведения токсичных органических веществ, в том числе пестицидов, содержащих функциональные группировки с донорными атомами, способными к взаимодействию с металлом комплексоната. Эффективным препаратом является сукцимер (димеркаптоянтарная кислота, димеркаптосукциновая кислота, хемет). Он прочно связывает практически все токсиканты (Hg, As, Pb, Cd), но выводит из организма ионы биогенных элементов (Cu, Fe, Zn, Co), поэтому почти не применяется. Фосфоросодержащие комплексонаты являются мощными ингибиторами кристаллообразования фосфатов и оксалатов кальция. В качестве антикальцифицирующего препарата при лечении мочекаменной болезни предложен ксидифон - калиево-натриевая соль ОЭДФ. Дифосфонаты, кроме того, в минимальных дозах увеличивают включение кальция в костную ткань, предупреждают патологический выход его из костей. ОЭДФ и другие дифосфонаты предотвращают различные виды остеопороза, включая почечную остеодистрофию, периодентальную деструкцию, также деструкцию пересаженной кости у животных. Описан также антиатеросклеротический эффект ОЭДФ.                                                                     В США предложен ряд дифосфонатов, в частности ОЭДФ, в качестве фармацевтических препаратов для лечения человека и животных, страдающих метастазированным раком костей. Регулируя проницаемость мембран, дифосфонаты способствуют транспортировке противоопухолевых лекарств в клетку, а значит, и эффективному лечению различных онкологических заболеваний.                                                                                          Одной из актуальных проблем современной медицины является задача экспрессной диагностики различных заболеваний. В этом аспекте несомненный интерес представляет новый класс препаратов, содержащих катионы, способные выполнять функции зонда - радиоактивных магниторелаксационных и флюоресцентных меток. В качестве основных компонентов радиофармацевтических препаратов используются радиоизотопы некоторых металлов. Хелатирование катионов этих изотопов комплексонами позволяет повысить их токсикологическую приемлемость для организма, облегчить их транспортировку и обеспечить в известных пределах избирательность концентрации в тех или иных органах. Приведенные примеры отнюдь не исчерпывают всего многообразия форм применения комплексонатов в медицине. Так, дикалиевая соль этилендиаминтетраацетата магния используется для регулирования содержания жидкости в тканях при патологии. ЭДТА применяется в составе антикоагулянтных суспензий, используемых при разделении плазмы крови, в качестве стабилизатора аденозинтрифосфата при определении глюкозы в крови, при осветлении и хранении контактных линз. При лечении ревматоидных заболеваний широко используют дифосфонаты. Они особенно эффективны в качестве противоартритных средств в сочетании с противовоспалительными средствами.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Заключение

 

Комплексные соединения действительно имеют самое разнообразное  применение. Ни один физиологический  процесс не происходит без их участия. Комплексы находят самое широкое  применение в качественном и количественном анализах веществ. В практике химического и фармацевтического анализа наиболее часто применяют комплексен III (трилон Б) - кислую двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА). Для простоты в уравнениях реакций формулу ЭДТА изображаютNa2Н2Т.

Для широкого применения комплексных соединений очень важно  знать особенности химической связи  во внутренней сфере комплексных  соединений; условия образования, разрушения и трансформации комплексных  соединений; особенности строения и функции в организме миоглобина, гемоглобина, метгемоглобина, цитохромов, ионофоров; иметь представление о следующих понятиях и величинах: комплексообразователь, лиганд, координационное число, дентатность лиганда, внутренняя и внешняя сферы комплексного соединения, хелатные и полиядерные комплексные соединения.

Теория комплексных  соединений очень интересна своей  особенностью и сложностью.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Список литературы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Приложение №1 Окраска  комплексных соединений.                                              

Примеры комплексных  соединений различных цветов
	FeII	FeIII	CoII	CuII	AlIII	CrIII
Гидратированный ион	[Fe(H2O)6]2+  Бледно-зелёный	[Fe(H2O)6]3+  Жёлто-коричневый	[Co(H2O)6]2+  Розовый	[Cu(H2O)6]2+  Серо-голубой	[Al(H2O)6]3+  Бесцветный	[Cr(H2O)6]3+  Бледно-зелёный
OH-, разбавленный раствор	[Fe(H2O)4(OH)2]  Светло-зелёный	[Fe(H2O)3(OH)3]  Коричневый	[Co(H2O)4(OH)2]  Голубой	[Cu(H2O)4(OH)2]  Синий	[Al(H2O)3(OH)3]  Белый	[Cr(H2O)3(OH)3]  Зелёный
OH-, концентрированный раствор	[Fe(H2O)4(OH)2]  Светло-зелёный	[Fe(H2O)3(OH)3]  Коричневый	|[Co(H2O)4(OH)2]  Голубой	[Cu(H2O)4(OH)2]  Синий	[Al(OH)4]-  Бесцветный	[Cr(OH)6]3-  Бледно-зелёный
NH3, разбавленный раствор	[Fe(H2O)4(OH)2]  Светло-зелёный	[Fe(H2O)3(OH)3]  Коричневый	[Co(H2O)4(OH)2]  Голубой	[Cu(H2O)4(OH)2]  Синий	[Al(H2O)3(OH)3]  Белый	[Cr(H2O)3(OH)3]  Зелёный
NH3, концентрированный раствор	[Fe(H2O)4(OH)2]  Светло-зелёный	[Fe(H2O)3(OH)3]  Коричневый	[Co(NH3)6]2+  Жёлтый	[Cu(NH3)4(H2O)2]2+|  Темно-синий	[Al(H2O)3(OH)3]  Белый	[Cr(NH3)6]3+  Бледно-зелёный
CO32-	FeCO3  Светло-зелёный	[Fe(H2O)3(OH)3]  Коричневый	CoCO3  Розовый	CuCO3  Голубой

 

Окраска комплексных  соединений зависит от типа лигандов и комплексообразователя. Из-за расщепления энергии d-орбиталей появляется возможность перехода электронов с подуровней d_xy, d_zy, d_xz на вакантные подуровни с более высокой энергией d_z²,d_z²_-y² под действием поглощаемых квантов света. Эти явления можно наблюдать с помощью электронной спектроскопии. В зависимости от разности расщепленных уровней комплексы поглощают кванты света определённых диапазонов длин волн, поэтому имеют соответствующую окраску.