Биоизостеризм

В своей работе [23] Ганч попытался объяснить причину одинаковой активности неклассических биоизостеров, не “выискивая сходство в их химических формулах”, а используя предложенный им ранее математический подход, описывающий соотношения структура–активность в терминах трех основных различий в свойствах физиологически активных соединений: стерических, электронных и гидрофобных. Корреляционное уравнение, предложенное Ганчем для определенного вида активности в данном ряду химических соединений, имеет вид:

lg1/c = ao + a1logP – a2(logP)2 + a3σ + a4Es, (1)

где с – любая экспериментальная величина, характеризующая биологическую активность, Р – коэффициент распределения вещества между липидной и водной фазами (обычно в системе октанол–вода), параметры σ (константа Гаммета) и Es (константа Тафта) отражают электронные и стерические влияния заместителей, ai – параметры, полученные при обработке экспериментальных данных методом наименьших квадратов.

Таким образом, в общем случае для того, чтобы быть биоизостерическими два физиологически активных вещества должны иметь похожие гидрофобные, электронные и стерические характеристики. При этом нужно принимать во внимание, что во многих случаях для оказания одинакового воздействия на биологическую систему не обязательно, чтобы каждое из этих свойств у нескольких веществ было одинаковым. Например, биологический ответ может определяться только гидрофобными характеристиками вещества, в то время как его электронные и стерические параметры могут не играть существенной роли и наоборот. Так, данные для 30 соединений, вызывающих увеличение мембранного потенциала ротовой ганглии моллюска на 20 мВ, показывают, что соотношение структура–активность для этих соединений описывается уравнением (2):

lg1/c = 3,3 (±0,1) + 0,84 (±0,07)logP, (2)

где с – молярная концентрация, вызывающая увеличение мембранного потенциала на 20 мВ. Высокий коэффициент корреляции этого уравнения

(r2 = 0,96) показывает, что различия данных по активности на 96% объясняются разной липофильностью тестируемых веществ. Таким образом, для этого конкретного случая биоизостерические соединения будут “изолипофильными”, как, например, структуры, представленные в таблице 1.4.

Ганч отмечал, что “традиционный путь поиска общих структурных черт” в парах соединений типа представленных в таблице 1.4, оказывается бесполезен. “Это не означает, – писал он, – что сходства вообще нет. Для ротовой ганглии указанные ионы кажутся одинаковыми, и только наши искусственные формулы и номенклатура, не учитывающая их липофильный характер, делают их совершенно различными” [23]. Традиционный подход, по мнению Ганча, ведет лишь к увеличению списка “неклассических биоизостеров”, в то время как предложенное им более общее определение биоизостеризма, учитывающее гидрофобные, электронные и стерические эффекты атомов или групп атомов, оказывается существенно более плодотворным (В своей работе Ганч упомянул также о необходимости учета еще одного важного фактора, а именно метаболизма, так как большая подверженность метаболической атаке какого-либо аналога из серии веществ с близкими основными характеристиками может “свести на нет его биоизостеричность”) [23]. Подход, предложенный Ганчем, широко используется в настоящее время для дизайна физиологически активных веществ.

Таблица 1.4 − Анионы, вызывающие увеличение на 20 мВ мембранного потенциала ротовой ганглии моллюска (из [23])

2. Классификация биоизостеров

Традиционно биоизостеры разделяют на две группы: классические изостеры, имеющие приблизительно одинаковый размер, форму и конфигурацию внешнего электронного слоя ([20, 21], таблица 2.1) и неклассические биоизостеры (таблица 2.2), т. е. атомы или группы, не обладающие характеристиками классических изостеров, однако имеющие сходную биологическую активность.

Фактически классические (био)изостеры соответствовали определению Эрленмейера для изостеров. Традиционно их разделили на несколько категорий:

 

Таблица 2.1 − Примеры классических изостеров

Одновалентные атомы или группы	–CH3; –NH2; –OH; –F; –Cl –PH2; –SH –Br; -изопропил –I; -третбутил
Бивалентные атомы или группы	–CH2–; –NH–; –O–;–S–; –Se– –COCH2–; –CONH–; –COO–; –COS–
Заместители сложноэфирной группы	–S(OOH)N(R) –; –C(R)=NO–; 1,2-оксазол-3,5-диил, 1,3-оксазол-2,5-диил, 1,3,4-оксадиазол-2,5-диил;
Трехвалентные атомы или группы	=C(H) –; =N–; =P–; As–;
Четырехвалентные атомы	=C=; =Si=; =N+=; =P+=
Заместители ГАМК	β-циклогесилиден ГАМК; пирацетам; 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-карбоновая  кислота;
Заместители пептидных групп	–NH-CH2C(O)NHCH2C(O)–; –NH-CH2C(S)NHCH2C(O)–; –NH-CH2C(O)NHC(R)2C(O)–; –NH-CH2C(O)NHN(R)C(O)–; –NH-CH2C(O)OCH2C(O)–; –NH-CH2CH=CHCH2C(O)–;
Заместители спейсера –(CH2)3	1,4-фенилиден
Эквиваленты кольцевых радикалов
Заместители циклопентильного радикала	–СН2–;
Заместители тетрагидрофурильного радикала	–O–; –-СН2–;
Заместители пирролидинильного радикала	–NH–; –СН2–;
Заместители тиофенильного радикала	–S–;
Заместители фенильного радикала	–CH=CH–; –CH=; –NH=; пиридил
Заместители пиридильного радикала	–CH=CH–; –CH=; –NH=; фенил
Эквивалентные кольца
	Продолжение таблицы 2.1
Заместители бензольного ядра	пиридильное, пиримидиновое, тиофеновое, пиррольное, фурановое, изотиазольное, изоксазольное, пиразольное
Заместители пиридинового ядра	нитрофенильное, тиофеновое, пиррольное, фурановое, пиридиниевое, R3N+C6H4;
Заместители фенола	фторбензол, индол, имидазол
Заместители1, 2-дигидроксифенола (катехола)	бензимидазол, бензопиразол, 3-гидрокси-1-R-4-пиридон, N-гидрокси-2-пиридон;
Заместители индола	фенол, 4,5-бензоизоксазол, 4,5-бензопиразол, 1-азаиндолизин, хинолин;
Заместители карбазола	9-замещённый флуорен, дифенилметан

 

Таблица 2.2 − Примеры некоторых “неклассических” биоизостеров

3. Биоизостеризм пиретрина

Группа пиретроидных инсектицидов сформировалась на основе упрощения структуры-лидера и введения разнообразных, как оказалось биоизостерных, групп. Систематический подход в постепенном изменении его структуры позволил получить несколько поколений синтетических пиретроидных инсектицидов. Первое поколение появилось после замены в спиртовой компоненте природного пиретрина I пентадиенильного фрагмента сначала на химически более устойчивый пропенильный (аллетрин, 2). Позднее была осуществлена более принципиальная «хирургическая» операция: вместо вырезанной циклопентеноновой части молекулы инсектицида провели химическую имплантацию 2-бензилфурилметильного блока (ресметрин, 3), а затем и его заменили на фенилоксбензильную группировку (фенотрин, 4). В результате появилось второе поколение синтетических пиретроидов с повышенной фотоустойчивостью. Следующим успешным этапом на пути химической модификации оказалось варьирование заместителей в циклопропильном кольце, наряду с введением цианогруппы в спиртовую компоненту. Это привело к появлению препаратов третьего (соединения 5) и четвертого (соединения 6 и 7) поколения. Появление следующего поколения инсектицидов, имеющих большую активность, более широкий спектр действия и повышенную устойчивость, также обязано аналоговому синтезу. Новизна их строения связана, во-первых, с раскрытием циклопропанового кольца (флуцитринат, 8), во-вторых, с переходом от сложных эфиров к простым (препараты 9). Затем упразднили диалкилоксидный спейсер, связывающий две арильные группировки, заменив его на алкен (вещество 10), и, наконец, ввели атом кремния в диарилалкильную цепочку (силафлуофен 11). Последние новые группы высокоэффективных пестицидов (8-11) имеют лишь отдаленное структурное сходство (соединения 8,9) или не имеют его вовсе (соединения 10,11) со своим природным родоначальником (1). Тем не менее, все инсектициды (1-11) обладают близким механизмом физиологического контактного действия на насекомых, которое проявляется в блокировании передачи нервных импульсов[26].

Рисунок 3.1 – Модификация молекулы пиретрина[26]

 

4. Биоизостеризм анальгетиков на основе морфина

Многие годы ведутся работы по модификации-упрощению структуры лидерной молекулы морфина с целью установления фармакофорного фрагмента и получения на его основе новых синтетических кандидатов и лекарственных веществ обезболивающего действия и при этом не оказывающих наркотического эффекта. Так было установлено, что кислород, формирующий фурановый фрагмент в морфине не столь существен для проявления им и его аналогов обезболивающей активности. Например, его дезоксианалоги (морфинаны) оксилорфан и буторфанол обладают сильно выраженными смешанными свойствами агонистов-антагонистов морфина, возможно благодаря лучшей конформационной подстройки циклогексанового кольца к рецептору:

Рисунок 4.1 – Структурные формулы оксилорфана и буторфанола

Дальнейшее постепенное упрощение пентациклического строения морфина (удаление групп атомов, малоактивных к связыванию с биорецептором) позволило сохранить определенную топографию потенциального анальгетика в указанном ниже ряду:

Рисунок 4.2 – Изменение строения морфина

В результате удаления циклогексанового кольца были синтезированы вещества группы бензоморфанов (пентазоцин и др.), которые обладают меньшими анальгетическими и наркотическими эффектами по сравнению с морфином. Затем в результате следующего этапа умозрительного и экспериментального дизайна − «вырезания» бензильной СН2-группы,− был осуществлён переход к большому семейству мощных анальгетиков 4-арилпиперидинового ряда, обладающих выраженным наркотическим действием[26].

5. Биоизостеризм цефалоспоринов

Цефалоспорины I покаления

Рисунок 5.1 – Структурная формула цефалоридина

Цефалоспорины II покаления

Рисунок 5.2 – Структурная формула цефуроксима

Цефалоспорины III покаления

Рисунок 5.3 – Структурная формула цефтриаксона

Цефалоспорины IV покаления

 Рисунок 5.4 – Структурная формула цефпирама

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Прослежена эволюция понятия “биоизостеризм”, изменившего за пять десятилетий свое содержание от предложенного Ленгмюром термина “изостеризма” до максимально обобщенного определения Ганча, принятого и в настоящее время.
2. Рассмотрена классификация биоизостеров на основе физических и биологических параметров, согласно которой биоизостеры разделили на классические и неклассические
3. Рассмотрена разработка лекарственных средств на основе цефалоспоринового ряда антибиотиков, анальгетиков на основе морфина, инсектицида пиретрина. 
   СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Зефирова О.Н., Зефиров Н.С. // Вестн. Моск. ун-та. Сер.2. Хи-

мия. 2000. 41. С. 103.

2. Langmuir I. // JACS. 1919. 41. P. 1543.

3. Seifriz W. // Science. 1948. 107. P. 15.

4. Grimm H.G. // Z. Electrochem. 1925. 31. S. 474.

5. Grimm H.G. // Z. Electrochem. 1928. 34. S. 430.

6. Grimm H.G. // Z. Electrochem. 1934. 47. S. 594.

7. Grimm H.G. // Naturwissenschaften. 1929. 17. S. 557.

8. Erlenmeyer H., Leo M. // Helv. Chim. Acta. 1932. 15. S. 1171.

9. Erlenmeyer H., Leo M. // Helv. Chim. Acta. 1933. 16. S. 1381.

10. Erlenmeyer H., Berger E., Leo M. // Helv. Chim. Acta. 1933. 16.

S. 733.

11. Erlenmeyer H., Leo M. // Helv. Chim. Acta. 1933. 16. S. 57.

12. Erlenmeyer H., Willi E. // Helv. Chim. Acta. 1935. 18. S. 740.

13. Erlenmeyer H., Berger E. // Biochemische Z. 1933. 262. S. 196.

14. Erlenmeyer H., Berger E. // Biochemische Z. 1932. 252. S. 22.

15. Patani C. A., LaVoie E. J. // Chem. Rev. 1996. 96. P. 3147.

16. Schatz V.B. // Medicinal Chemistry, 2nd Edn., ed. Burger A., Wiley-

Interscience. N.Y., 1960.

17. Thornber C. W. // Chem. Soc. Rev. 1979. 8. P. 563.

18. Friedman H.L. // National Academy of Sciences–National

Research Council Publication N. 206. Washington, 1951. P. 295.

19. Ariens E. J. // Drug Design. Ed. E. J. Ariens. N.Y., 1971.

20. Korolkovas A. // Essentials of Molecular Pharmacology:

Background for Drug Design. N.Y., 1970.

21. Burger A. // Medicinal Chemistry, 3rd Edn., ed. Burger A., Wiley-

Interscience. N.Y., 1970.

22. Hansch C., Fujita T. // J. Am. Chem. Soc. 1964. 86. Р. 1616.

23. Hansch C. // Intra-Science Chem. Rep. 1974. 8. P. 17.

24. Lipinski C.A. // Annu. Rep. Med. Chem. 1986. 21. P. 283.

25. Burger A. // Prog. Drug. Res. 1991. 37. P. 287.

26. Основы дизайна и синтеза  лекарственных соединений / Солдатенков А.Т. – Москва, РУДН, 2012. – 203 с.

27. Фармакология/ Д. А. Харкевич. – Москва, Издательская группа «Геотар-Медиа», 2008. – 440 с.