Белки теплового шока

Ричард Моримото (Richard I. Morimoto, Professor of Biochemistry, Molecular Biology and Cell Biology, Rice Institute for Biomedical Research, Northwestern University, USA) исследовал связь между функциями белков теплового шока и генетическими путями, регулирующими процессы старения. На модели C. elegans было показано, что гены инсулин-подобного сигнального пути (insulin-like signaling (ILS) pathway),регулирующие старение и продолжительность жизни, являются мощными модуляторами агрегационной токсичности, связанной с образованием полиглутаматных комплексов PolyQ, которые характерны для ряда нейродегенеративных болезней.  Активация рецептора ILS -DAF-2 запускает киназный каскад, включающий фосфатидилинозитол-3-киназу (AGE-1), АКТ/РКВ и РDK. Фосфорилирование этими киназами ингибирует фактор транскрипции DAF-16, удлиняющий продолжительность жизни модельных организмов. Мутации daf-2 или age-1, ингибируя этот путь, вызывают дерепрессию DAF-16, т.е. способствуют сопротивлению стрессам и долгожительству. 

Кроме того, оказалось, что фактор теплового шока 1 (HSF1) и молекулярные шапероны (HSP), существенные для поддержания гомеостаза свертывания белков, также являются регуляторами продолжительности жизни.Инактивация daf-16, hsf1 или малых белков теплового шока приводила к увеличению полиглутаматной агрегации белков и ускоряластарение организмов, поддерживая предположение, что ILS может влиять на процесс старения и агрегацию белков через действие DAF-16 и HSF1. Подавление отдельных белков HSP, мишеней транскрипции HSF1, также уменьшало продолжительность жизни долгоживущих мутантов (Hsu et al. 2003;Morley and Morimoto, 2004).  
     Взаимодействие между ILS и HSF1 может являться важной стратегией, объединяющей регуляцию старения и предыдущие генетические подходы, связанные со способностью клетки отвечать на стресс. 

13 слайд

Одним из недавних открытий, связывающих белки теплового  шока и старение, можно считать обнаружение роли деацетилазы SIRT1 (фактора долгожительства)  как активатора  HSF1. Этот факт дополняет полученные ранее данные об участии HSF1 в регуляции продолжительности жизни. Таким образом, HSF1 оказывается в центре регуляторной цепи, связывающей стресс, питание и долголетие. Добавление HSF1 к этой стресс-регулирующей системе включает гомеостаз белков в осуществляемую SIRT1 защиту клетки и позволяет объяснить возраст-зависимое снижение ответа на тепловой шок (по крайней мере, частично) ослаблением регуляции сиртуинами активности фактора теплового шока HSF1. С другой стороны, это позволяет ожидать, что активаторы деацетилазы SIRT1 (например, ресвератрол) будут усиливать ответ клетки на тепловой шок, увеличивая продолжительность жизни (ссылка).