Автор: Пользователь скрыл имя, 15 Декабря 2012 в 18:00, реферат
В данной работе представлены основные механизмы распознавания АГ в организме, описаны клетки , которые нужны для распознавания АГ.
Министерство образования и науки, молодежи и спорта Украины
Харьковский национальный
Распознавание антигена в организме
Введение
Иммунная система организма представляет собой совокупность органов , тканей и клеток основной функцией которых является защита организма от генетически чужеродных веществ экзогенного и эндогенного происхождения, их распознавание и элеменацию.
В периферической лимфоидной ткани имеются типы специализированных клеток, которые способны усваивать антиген и представлять его в иммуногенной форме на своей поверхности для распознавания. В основном это макрофаги , клетки Лангерганса и B-клетки . Все они получили название антигенпрезентирующих клеток . Функция этих типов клеток – презентация антигенных пептидов в комплексе с молекулами MHC , т.е. придание проникшему антигену иммуностимулирующих свойств.
Прежде чем иммунная система сможет ответить на антиген, она должна его распознать. Это происходит в процессе, который называется «обработкой антигена».
В данной работе представлены основные механизмы распознавания АГ в организме, описаны клетки , которые нужны для распознавания АГ.
За крайне редкими исключениями, возможно для тимуснезависимых АГ, АГ может быть опознан иммунной системой и способен индуцировать развитие иммунного ответа непосредственно воздействуя на Т- и В-лимфоциты. В большинстве случаях АГ являются тимусзависимыми и требуют особенных этапов прежде, чем будут распознаны лимфоцитами.
Выделяют 4 основных этапа процесса антигенного распознавания:
Неспецифический этап антигенного распознавания. Начальный этап процесса распознавания АГ имеет неспецифический характер, т.к. происходит неспецифическое связывание АГ. Антигены могут поступать в организм в составе бактериальной клетки или вирусной частицы, а также в виде высокомолекулярного белка или полисахарида. Прежде чем иммунная система сможет ответить на АГ, она должна его распознать. Для этого существует процесс, называемый «процессингом АГ». Основные клетки, участвующие в этом процессе - антигенпрезентирующие клетки (АПК), среди которых выделяют клетки Лангерганса, макрофаги (Мф). В ходе специфического этапа антигенного распознавания в роли АПК выступают В-лимфоциты.
АПК располагаются на главных путях поступления антигенов в организм: в коже и в слизистых оболочках, также они есть в лимфатических узлах, селезенке и тимусе; откуда, захватив антигены, они мигрируют в периферические органы иммунной системы, где представляют антигены Т-лимфоцитам, как CD4, так и CD8. Функции АПК заключаются в следующем:
1) захват нативного АГ путем фагоцитоза, пиноцитоза или рецепторно-опосредованного эндоцитоза;
2) процессинг, путем протеолиза, эндогенного материала в эндосомах (в течение 30-60 мин при низких рН )с высвобождением эпитопов антигенов (эпитоп — часть антигена, взаимодействующая с паратопом, т. е. гипервариабельной частью антитела);
3) синтез гликопротеиновых
4) транспорт комплексов молекулы МНС-антигенный пептид на поверхность АПК, где они представляются распознающим их лимфоцитам;
Также с АПК ассоциируют такие вспомагательные функции как экспрессия на поверхности клетки наряду с комплексом МНС-антигенный пептид ряда добавочных (костимулирующих) молекул, усиливающих процесс взаимодействия с лимфоцитами; секрецию растворимых медиаторов (преимущественно ИЛ1), которые вызывают активацию лимфоцитов.
АПК, захватившие АГ, мигрируют из тканей в лимфатические капилляры, а оттуда — в Т—зависимые зоны ближайших регионарных лимфатических узлов, где они окончательно созревают и приобретают способность к представлению АГ лимфоцитам. АГ, захваченные в верхних дыхательных путях или слизитых ЖКТ, урогенитального тракта, попадают в лимфоидные ткани, ассоциированные со слизистыми оболочками. АГ, проникший в кровь, попадает в селезенку. Макрофаги в печени и легких могут фагоцитировать АГ (в основном в корпускулярной форме), но это, как правило, не приводит к иммунному ответу; в связи с тем, что, во-первых, она не мигрируют в лимфоидные органы, а, во-вторых, будучи активированы, расщепляют АГ до слишком мелких фрагментов. Некоторые АГ специфически связываются с АГ—распознающими рецепторами В—лимфоцита, образовавшийся комплекс далее поглощается с помощью механизма рецепторно—опосредованного эндоцитоза, подвергается процессингу и экспрессируется на поверхности В—лимфоцитов в виде пептидов, связанных с молекулами МНС II класса. Наиболее приемлема растворимая форма АГ, для презентации В-лимфоцитами.
Также АПК присутствуют в тимусе,представляя
собой здесь,как и в
Распознавание антигена Т-клетками.
В типичных случаях тимусзависимого гуморального, а также цитотоксического Т-клеточного ответа в запуске их антигенспецифической составляющей ключевую роль играют Т-хелперы, которые воспринимают антигенспецифический сигнал от АПК.
Взаимодействие Т-лифоцитов с
комплексом МНС-АГпептид происходит при
участии специфических
TCR связывают АГ и передают сигнал внутрь клетки только в комплексе TCR-CD3. Одной из основных особенностей TCR-CD3 является то, что он может связать АГ только в комплексе с МНС.
Взаимодействие эпитопов с активными
центрами антител основано на установлении
химических связей(нековалентных). В
основе этих связей лежат следующие
типы сил межмолекулярных
Строение комплекса ТСR-CD3:
TCR представляет собой
По своей структуре субъединицы
TCR относятся к суперсемейству иммуноглобулинов.
Каждая из субъединиц образована двумя
доменами с характерной иммуноглобулиновой
укладкой, трансмембранным сегментом
и коротким цитоплазматическим участком.
N-концевые домены являются вариабельными
(V) и отвечают за связывание антигена,
презентируемого молекулами МНС. В составе
вариабельного домена содержится характерный
для иммуноглобулинов гипервариабельный
участок (CDR). За счет необычайного разнообразия
данных участков, различные Т-клетки способны
распознавать широчайший спектр различных
антигенов.
Второй домен — константный (C). На участке между С-доменом и трансмембранным сегментом имеется остаток цистеина, с помощью которого между двумя цепями TCR образуется дисульфидная связь.
CD3 образован четырьмя типами
полипептидов — γ, δ, ε и
ζ. Субъединицы γ, δ и ε
кодируются тесно сцепленными
генами и имеют близкую
В V-доменах TCR есть 4 каркасных участка и 3 гипервариабельных. Гипервариабельные участки входят в состав полости, образующей АГ-связывающий участок рецептора. АГ-связывающий участок TCR образован V-доменами обеих цепей,а изолированные цепи практически лишены АГ-связывающей активности.
При встрече с Т—лимфоцитом, обладающим рецепторами к соответствующему антигену, АПК контактно взаимодействует с ним, активируя его и инициируя развитие иммунной реакции. Характер этой реакции зависит от природы молекул МНС, связанных с АГ. АГ, образующие комплекс с молекулами МНС I класса, распознаются у человека лимфоцитами с поверхностными маркерами CD8+(к ним относятся лимфоциты киллирной популяции), а АГ, связанные с белками МНС II класса — лимфоцитами с фенотипом CD4+(к которым относятся лимфоциты хелперной популяции).
Активация Тh, происходит под влиянием АГ в комплексе с молекулой МНСІІ, а также при участии корецепторов (например, СD28 Тh и СD80 и 86 АПК), кофакторов (молекул адгезии). При активации Тh происходит секреция ими различных цитокинов (факторов роста) и рецепторов для них, которые могут действовать как аутокринно, приводя к их пролиферации, так пара- и эндокринно. Только после пролиферации, специфические Тh могут полноценно обеспечить развитие иммунных процессов.
Далее при стимуляции Тh цитокинами (ИЛ-2) происходит их дальнейшая дифференцировка на субпопуляции Тh1 и Тh2, соотношение которых определяет преимущественное направление развития иммунных процессов в сторону клеточного или гуморального ответа.
Запуск цитотоксического ответа (клеточного), опосредованного ЦТЛ (Т-киллерами), обусловлен инфицированием АГ собственных клеток организма. При этом дифференциация СD8+ в ЦТЛ и их активация может происходить как при участии Тh, так и при непосредственном взаимодействии комплекса МНС-АГпептид, представленного на АПК, с TCR-CD3 СD8+ Т-лимфоцитами, тогда АГ пептид должен быть связан с молекулой МНС І.
В любом случае обязательна костимуляция, обусловленная CD80 /86 АПК с корецептором CD28 Т-лимфоцита. В результате этих событий клоны СD8+ -клеток, распознавших АГпептид, презентированный АПК, выходят из фазы покоя G0 в раннюю фазу G1, подвергаются бласттрансформации и экспрессируют ряд активационных молекул.(при этом контактное взаимодействие прекиллеров с Тh на данном этапе не является обязательным.
Распознавание антигена В-клетками.
На В-лимфоцитах есть специфические рецепторы BCR, которые представлены мембранными Ig. Именно они отвечают за распознавание и связывание АГ, при чем они могут связать как свободный АГ, так и в комплексе с МНС.
Строение иммуноглобулина:
Ig состоит из двух идентичных тяжелых Н-цепей и двух идентичных легких L-цепей.Тяжелые и легкие цепи Ig состоят из аминокислотных остатков и соединены дисульфидными связями. Ig имеют доменную организацию(вариабельные и константные домены).
Ig содержат в своем составе дополнительные молекулы Igα и Ig β , которые не связанные с распознаванием, но важные для передачи сигнала.
В формировании АГ-связывающего сайта
участвуют пространственно
Количесво различных видов BCR достигает примерно 1017, что достигается за счет реоранжировки зародышевых генов. АГ поглощается В-лимфоцитом, выступающем в роли АПК, подвергается процессингу и экспрессируется на его поверхности в комплексе с молекулами МНС ІІ класса. Этот комплекс распознается Тh2 с помощью TCR-CD3 и CD4. Тh2 секретирует ряд интерлейкинов, которые активируют В-лимфоцит, стимулируя его пролиферацию и дифференцировку в плазматическую клетку, продуцирующую иммуноглобулины (Ig). Активации В-лимфоцита способствует контактное взаимодействие рецептора CD40 на его плазмалемме с лигандом CD40L на поверхности активированного Th2. Эффективность активации В-лимфоцита повышается взаимодействием костимулирующих молекул на поверхности В-лимфоцита с адгезионными молекулами на плазмалемме Th2.
Клональная селекция
В организме изначально синтезируется множество лимфоцитов, Т и В, несущих на себе рецепторы, специфичные к огромному количеству эпитопов, что достигается за счет реоранжировки зародышевых генов лимфоцитов, в процессе их созревания.
После выхода зрелых, но нативных лимфоцитов на периферию, они дренируют организм в поисках своего АГ. В случае встречи лимфоцита со своим АГ, происходит связывание этого АГ с рецептором TCR или BCR, в результате чего происходит активация лимфоцитов.
В широком смысле слова, активация лимфоцитов заключается в запуске их пролиферации. Многократно увеличивается количество лимфоцитов, имеющих специфический рецептор именно к тому АГ, которым он был активирован. В результате образуется огромное количество клонов лимфоцитов, со специфическим рецептором к проникшему в организм АГ, что во много раз повышает эффективность обнаружения, связывания и дальнейшей элиминации АГ.
Только представители этих клонов получают «право» на дальнейшую дифференцировку. Такая дифференцировка получила название антигензависимой.
Список литературы: