Канцерогенез

                                                Содержание 

Введение 

1.Общие сведения 

2.Канцерогенез и его механизмы 

Заключение 

Список  литературы  

                                                 Введение 

     В настоящее время общепринятой является концепция о том, что рак является генетической болезнью, в основе которой лежат изменения в геноме клетки. В подавляющем большинстве случаев злокачественные новообразования развиваются из одной опухолевой клетки, то есть имеют моноклональное происхождение. Исходя из мутационной теории, рак возникает вследствие накопления мутаций в специфических участках клеточной ДНК, приводящих к образованию дефектных белков.                   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

                                            Общие сведения 

     Изучение процесса канцерогенеза является ключевым моментом как для понимания природы опухолей, так и для поиска новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний. Канцерогенез — сложный многоэтапный процесс, ведущий к глубокой опухолевой реорганизации нормальных клеток организма. Из всех предложенных доныне теорий канцерогенеза, мутационная теория заслуживает наибольшего внимания. Согласно этой теории, опухоли являются генетическими заболеваниями, патогенетическим субстратом которых является повреждение генетического материала клетки (точечные мутации, хромосомные аберрации и т. п.). Повреждение специфических участков ДНК приводит к нарушению механизмов контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток и в конце концов к возникновению опухоли 
 

                                Канцерогенез и его механизмы 

     Канцерогенез (лат. cancerogenesis; cancer — рак + др.-греч. γένεσις — зарождение, развитие) — сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли.

     Разнообразие канцерогенных факторов и вытекающее из этого факта признание несомненной полиэтиологичности опухолей наводят на мысль о множественности путей возникновения этих заболеваний. Причин рака, действительно, много, но все канцерогены должны иметь общий конечный путь реализации своего эффекта — они должны каким-то образом затрагивать молекулу клеточной ДНК.

    До настоящего времени было предложено множество концепций, пытающихся объяснить механизмы превращения нормальной клетки в раковую. Большинство из этих теорий имеет лишь исторический интерес или входит как составная часть в принятую в настоящее время большинством патологов универсальную теорию онкогенеза — теорию онкогенов.

   Основные положения теории онкогенов были сформулированы в начале 70-х гг. XX в. К. НиеЬпег и С. Тобаго, которые высказали предположение, что в генетическом аппарате каждой нормальной клетки содержатся гены, при несвоевременной активации или наг рушении функции которых нормальная клетка может превратиться в раковую. Эти гены получили название «протоонкогены». Прото-онкогены — это обычные (нормальные) клеточные гены, контролирующие рост, размножение и дифференцировку клеток. Некоторые протоонкогены работают лишь на ранних этапах онтогенеза, другие функционируют и в дифференцированных клетках, однако работа этих генов находится под жестким контролем.

   В результате мутации самих протоонкогенов или стойкого изменения их активности после мутации регуляторных генов происходит превращение протоонкогена в клеточный онкоген. Следовательно, появление онкогена связано с неадекватной (количественной, качественной или временной) экспрессией (или активацией) протоонкогена.

  Как известно, общее число генов в геноме человека — около 100 000. Среди них имеется около 100 истинных протоонкогенов, т.е. клеточных генов, нарушение нормальной функции которых может привести к их превращению в онкогены и к опухолевой трансформации клетки. Протоонкргены тканеспецифичны. На сегодняшний день уже выявлено более 50 протоонкргенов, объединенных в семь основных типов.

   Возможны, следующие причины трансформации протоонкргена в онкоген: точечная мутация, транслокация или внутрихромосомная перестройка, амплификация, активация генов-энхансеров и (или) угнетение сайденсеров, транедукция протронкогенов вирусами, активация промотора клеточного онкогена встроившимся геномом вируса.

   Для фенотипического проявления дефекта протоонкогена достаточно мутации только одного его аллеля, т. е, мутация, превращающая протоонкоген в онкоген, доминантна.

   Превращение протоонкогена в онкоген приводит к синтезу онкобелка — в количественном или качественном отношении из-мененного продукта протоонкогена. Онкобелок появляется в клетке либр в увеличенном количестве, либо приобретает измененную структуру и свойства, что обеспечивает данному белку повышенную активность и нарушает его реакцию на регуляторные воздействия. По локализации в клетке различают ядерные, цитоплазматические и мембранные онкобелки.

   Ядерные онкобелки (например, mуc, fоs, myb), работая в ядре, выполняют роль индукторов и репрессоров генома. С их влиянием связан синтез раковой клеткой необычных для данной ста- . дни онтогенеза или для данной ткани белков (эмбриональных и гетероорганных антигенов, эктопических гормонов и т. п.). Цитоплаз-матические онкобелки (fрs, mos, fms) являются протеинкиназами, осуществляющими модификацию различных клеточных белков путем фосфорилирования остатков тирозина, серина или треонина. Эти онкобелки ответственны за изменения клеточного метаболизма и приобретение фенотипа, типичного для опухолевой клетки. Онкобелки, локализованные на наружной клеточной мембране (srе, abl, ras), могут выступать в качестве рецепторов для естественных факторов роста или сами выполнять роль факторов роста, побуждающих клетку к делению даже в отсутствие внешнего стимула.

    Под влиянием онкобелков нарушается регуляция клеточного Ц роста, пролиферации и дифференцировки, создаются условия для ускоренной репликации ДНК и непрерывного деления клетки.

    "Это гены-супрессоры опутсолейили антионкогены, являющиеся фунюцибнальными антагвгастами онкогенов. В настоящее время выявлено более 10 антионкогенову функция которых состоит в предупреждении трансформации протоонкогенов в активные онкогены, сохранении клеток, индукции апоптоза в случае нарушения структуры ДНК.

   Наиболее изученным из антионхогенов в настоящее время является ген, кодирующий белок р53 (р — «protein»; 53 — молекулярная масса 53 КДа). Установлено, что р53 - это ядерный фосфопротеин, присутствующий в небольших количествах во всех клетках. Уровень р53 в нормальных клетках резко возрастает после воздействия агентов, повреждающих ДНК, например после действия ионизирующей радиации, УФ-лучей, различных химических мутагенов, гипоксии.

   Антионкогенную функцию выполняют и синтезируемые клетками разных тканей полиамины — спермин и спермидин. Эти вещества участвуют в регуляции клеточной пролиферации идиффе-ренцировки, их уровень увеличивается при росте и регенерации тканей. В то же время полиамины стабилизируют хроматин и ядерные белки за счет образования комплексов с отрицательно заряженными группами белков и ДНК. Снижение уровня полиаминов приводите йндукцда апоптоза.

    Из вышеизложенного следует, что в основе современных представлений о механизмах канцерогенеза лежит предпосылка, что злокачественная трансформация клетки возникает в результате различных генетических событий, превращающих протоон-когены в онкогены, и (или) инактивирующих гены, осуществляющие отбор, уничтожение и ограничение пролиферации мутантных клеток.

   В развитии метастазов различаются следующие этапы:

1) инвазия — проникновение раковых клеток в сосуд или смежную ткань;

2) транспорт  — перенос раковых клеток кровью  или лимфой;

3) имплантация  — выход раковой клетки из  сосуда и фиксация на «чужом  поле» (при отсутствии следующей  фазы образуются «дремлющие»  метастазы);

4) активация  — размножение опухолевых клеток  с формированием вторичного очага  опухолевого роста (метастаза). :

 Существуют  три пути метастазирования:

1) лимфогенный  — по лимфатическим сосудам;

2) гематогенный  – по кровеносным сосудам;

3) тканевый – по межтканевым пространствам от одной из соприкасающихся тканей к другой.

     Так, к примеру при раю молочной железы наиболее часто метастазирование происходит по лимфатическим путям в регионарные лимфатические узлы: Место метастазирования может зависеть от особенностей кровоснабжения и архитектоники сосудистого русла органа.

    Важным фактором, определяющим возможность роста опухоли на «чужом поле», является ее неоваскуляризация. Опухоль, диаметр которой превышает 2-4 мм, нуждается в формировании новых капиллярных сосудов, так как ее питание уже не может обеспечиваться только за счет диффузии. Опухолевые клетки способны продуцировать факторы, стимулирующие ангиогенез.

   Эти вещества обеспечивают врастание сосудов в опухолевый очаг путем миграции в него эндотелиальных клеток, выстилающих предсуществующие мелкие венулы из прилегающей соединительной ткани, и их размножение. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

                                     Заключение 

     Создаются предпосылки к поиску возможных лечебных мероприятий при злокачественных заболеваниях (лейкозах) на новой принципиальной основе. Не поиск средств, убивающих злокачественные клетки и тем самым усиливающих опухолевую интоксикацию организма, а в тех случаях, когда это еще возможно, метаболическая коррекция активно делящегося пула опухолевых клеток па основе знания произошедших внутриклеточных, биофизических и биохимических изменений, направленная на постепенное возвращение в последующих генерациях клеток черт нормальной исходной клетки. Среди них представляются важными для экспериментальной проверки средства, обеспечивающие достаток энергетического обмена, нормализацию ионного гомеостаза (в частности, соотношение одно- и двухвалентных катионов), достаток фонда свободных аминокислот, восстановление обмена низкомолекулярных тиолов и функций мембран, и средства, направленные на обратное развитие порочных кругов во внутриклеточных системах и определенной временной дестабилизации генетической регуляции с целью ее нормализации. Эффективность сочетания традиционных и вновь разрабатываемых средств терапии покажет будущее.