Гормоны

3.6. Инсулин – полипептид из двух цепей А и В, соединенных между собой двумя дисульфидными связями. Вырабатыва ется β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы.

Механизм  действия: Г + 1-TMS рецептор ® изменение конформации α-субъединиц ® активация тирозинкиназной активности β-субъединицы ® активация инсулинорецепторного субстрата (IRS) ® запуск:

а) фосфатидилинозитолкиназный путь ® ДАГ + ИФ3 ® активация 50 ферметов обмена углеводов, липидов, белков, активация движения GLUT4.

б) МАП-киназный путь (митогенактивируемая протеинкиназа) ® Å факторов транскрипции ® синтез белков, стимуляция деления кл.

в) активация RAS-белка, связанного с рецептором фактора роста.

Влияние на обмен веществ:

А. Влияние инсулина на метаболизм углеводов:

1) на транспорт  глюкозы через мембрану: облегчает  диффузию гл в клетки, кроме  печеночных,  за счет увеличения  числа переносчиков GLUT4. В печеночных кл: индукция глюкокиназы®  гл в гл-6-ф ® концентрация свободной гл поддерживается на низком уровне ®  гл проникает в кл путем простой диффузии по градиенту концентрации.

2) на утилизацию  гл: усиливает гликогенез (1) Å фосфодиэстеразу ® ¯ цАМФ ® гликогенсинтаза активная, 2) Å фосфатазу ® дефосфорилирование гликогенсинтазы ® гликогенсинтаза активная, 3) ¯цАМФ ® ингибирование фосфорилазы ® гликогенсинтаза активная)

3) на образование  гл: ингибирует глюконеогенез (ингибирует  синтез ФЕПКК).

4) на метаболизм гл: ¯ содержание гл в крови.

В. Влияние инсулина на метаболизм липидов:

1) стимулирует  липогенез в жировой ткани  (за счет притока ацетил~КоА  и НАДФН для синтеза ВЖК,  поддержания нормального уровня  ацетил~КоА-карбоксилазы, притока глицерола) 

2) мощный ингибитор липолиза в печени и жировой ткани (ингибирование гормон-чувствительной липазы)

3) ­ образование ЛПОНП и ЛПНП ® ­ содержание холестерина

Суммарный эффект влияния на жир – анаболический.

Влияние инсулина на метаболизм белков: ­ усвоение белка, усиливая утилизацию АК, стимулирует синтез, уменьшает распад (на уровне трансляции мРНК).

Инсулиновая недостаточность  – сахарный диабет:

1) гипергликемия  из-за: а) пониженного проникновения  гл в клетки б) ¯ утилизации гл различными клетками в) ­ глюконеогенеза в печени

2) полиурия, полидипсия, потеря веса: содержание гл в  крови > 10 ммоль/л ® недостаточная реабсорбция гл в почках ® глюкозурия ® осмотический диурез ® ­ объема мочи ® потеря жидкости (полиурия) ® жажда и чрезмерное потребление воды (полидипсия)

3) повышенный  катаболизм белков ® повышенной содержание АК в плазме, потеря азота с мочой

4) повышенный  липолиз ® ­ содержания в плазме СЖК, кетогенез, кетонурия, кетонемия ® ацидоз.

3.7. Роль инсулина в регуляции обмена углеводов, липидов и белков:

а) углеводы: ­ усвоение глюкозы (в мышцах и жировой ткани, но не мозге), ­ гликогенез

б) белки: ­ усвоение белка

в) липиды: ­ синтез ТАГ и ВЖК.

Восстановительный путь обмена глюкозы  при сахарном диабете  – образование сорбитола: глюкоза проникает в клетку ® сорбитол (с помощью альдозоредуктазы и НАДФН+Н⁺). Это наиболее интенсивно протекает в артериальных стенках, кл Шванна и т.д. Сорбитол вызывает осмотическое набухание клеток и нарушение их функций.

Основной механизм повреждения тканей при сахарном диабете  - гликозилирование  белков -  не ферментативная реакция глюкозы со свободными аминогруппами белковой молекулы (лиз, арг). При этом нарушаются функции белков в результате изменения заряда белковой молекулы, ее конформации или блокирования активного центра, что приводит со временем к ангиопатиям (повреждениям базальных мембран сосудов).

3.8. Глюкагон - линейный полипептид, образуется α-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Глюкагон действует через 7ТМС рецепторы

Основные  эффекты:

как правило, противоположны эффектам инсулина.

1) ускоряет гликогенолиз (через цАМФ активирует фосфорилазу, ускоряющую распад гликогена, и тормозит гликогенсинтетазу). Влияет только на гликогенолиз печени, но не мышц.

2) активирует  глюконеогенез, индуцируя ряд  ферментов (ФЕПКК и фр-1,6-бифосфатазу через цАМФ)

3) повышает уровень глюкозы в крови

4) мощный липолитический  агент (активирует гормон-чувствительную  липазу в адипоцитах), стимулятор кетогенеза в печени

5) угнетает синтез  белков печени, повышает их катаболизм

3.9 Глюкокортикоиды – гормоны стероидной природы: кортизол, кортикостерон. Рецепторы расположены в цитоплазме, состоят из трех частей:

1) домен АF1 – активатор транскрипции 2) ДНК-связывающий домен (имеет цинковые пальцы, закрытые белком – ингибитором hsp) 3) гидрофобный карман.

Гормон + гидрофобный  карман ® сброс белка теплового шока (hsp) ® освобождение цинковых пальцев ® димеризация рецепторов (гомодимер)® связь с ДНК ® запуск транскрипции.

Конечный эффект действия глюкокортикоидных гормонов – повышение уровня глюкозы в крови при голодании и при снижении уровня инсулина.

Под влиянием глюкокортикоидов происходит:

• Активирование катаболизма белков в мышечной и лимфоидной тканях, способствующее увеличению вывобождения аминокислот – основных субстратов глюконеогенеза.
• Усиление механизмов распада аминокислот с образованием α-кетокислот из гликогенных аминокислот (индукция и активирование аминотрансфераз).
• Увеличение скорости глюконеогенеза (активирование и индукция ключевых ферментов глюконеогенеза совместно  с глюкагоном).  
• «Пермиссивное действие» на другие гормоны, позволяющее им  стимулировать ключевые метаболические процессы, в том числе глюконеогенез, с максимальной эффективностью.
• Снижение потребления глюкозы во внепеченочных тканях.
• ­ липолиза
• Æ иммунный ответ и рост костей
• Å ферменты ЖКТ,  модулирует ЦНС

3.10. Минералкортикоиды - альдостерон – стероидной природы.

Действие  альдостерона:

1) ­ реабсорбция Na⁺ из мочи (действуя на дистальные извитые канальцы и собирательные трубочки нефрона), пота, слюны и желудочного сока

2) ­ секреции К⁺ и Н⁺ почками.

Механизм действия альдостерона  подобен действию других стероидных гормонов, рецептор расположен в цитоплазме.

3.11. Гормоны мозговой части надпочечников:  катехоламины – дофамин, норадреналин, адреналин – 3,4-дигидроксипроизводные фенилэтиламина (производные АК). Синтез:

 

Период  полужизни катехоламинов  в плазме крайне мал (15-30 сек).

Механизм  действия (цАМФ):

1) ­ секрецию глюкагона и ¯ секрецию инсулина, что предотвращает поглощение глюкозы периферическими тканями, сберегая ее для ЦНС.

2) ­ секрецию паратирина

3) ­ гликогенолиз, ­ глюконеогенез в печени, мобилизуя глюкозу в качестве источника энергии для мозга

4) ­ липолиз, быстро поставляя ЖК в мышцы, где они являются главным источником энергии.

Жизненно важные гормоны, т.к. обеспечивают адаптацию организма к острым и хроническим стрессам, основные элементы реакции «борьбы или бегства»

Катехоламины  действуют через α-(α1- и α2-)  и β(β1- и β2- )-Ар. Адреналин связывается  и активируется с двумя типами рецепторов, НА в физиологических концентрациях главным образом воздействует на α-Ар.

КА + β-Ар ® активация АЦ, КА + ® ингибирование АЦ, КА+ α1-Ар ® активация ФЛ С.

3.12. Мужские половые гормоны – группа С₁₉-стероидов (включая тестостерон, дигидротестостерон, андростендион и т.д.), пептиды ингибин, активин. Синтезируются в семенниках, надпочечниках.

Влияние на клетки:

• стимулирует и поддерживает  сперматогенез. Сперматогенез требует адекватного уровня  тестостерона. Внутритестикулярная концентрации тестостерона намного выше чем, в кровообращении (приблизительно в 100 раз)
• обуславливает проявления  мужского поведения, развитие вторичных половых признаков
• обеспечивает функции  мужских дополнительных половых желез и придатка яичка.

Кроме того у  тестостерона обнаружен ряд эффектов не связанных прямо с репродуктивной функцией, однако необходимых для нормального протекания процессов жизнедеятельности. Тестостерон также регулирует метаболизм ИС, костной ткани, мышечной системы, является анаболиком, оказывает ренотропный эффект (увеличивает размеры, вес, кровоснабжение почек), усиливает эритропоэз.

3.13. Женские половые гормоны – группа гормонов стероидной (эстроген, прогестерон) и пептидной (активин, ингибин, фолистатин, релаксин) природы. Синтезируются в яичниках, надпочечниках.

Эффект  эстрогенов:

1) обуславливают  сексуальное поведение

2)  Å пролиферация эндотелия, рост миометрия, повышение сократимости

3) Å рост протоков молочной железы и ее рост в пубертатный период

4) Å секреция пролактина (но не действие)