Аномалии и пороки развития. Тератогенез. Канцерогенез

IV. Аномалии, обусловленные чрезмерным ростом. Включают макотородактилию и гигантизм конечности (парциальный гигантизм, односторонняя макросомия, гемигипертрофия) — крайне редкий П. р., проявляющийся односторонним увеличением относительно пропорционально развитой конечности.

V. Аномалии, обусловленные недостаточным ростом. В их число входят аномалии, проявляющиеся гипоплазией различных отделов костей конечностей.

VI. Врожденные перетяжки — порок развития амниона в виде тканевых тяжей, проходящих внутри плодовместилища и связывающих между собой плодовую поверхность последа с поверхностью плода, разные точки плодовой поверхности последа и несколько точек поверхности плода.

VII. Генерализованные (системные) скелетные деформации. В их основе лежит нарушение эмбриогенеза соединительной ткани, включая костную ткань. К этой группе относятся хондродисплазии (Хондродисплазия), Остеодисплазии.

Большинство П. р. корригируют хирургическим  путем, отдельные, например врожденный вывих бедра, успешно лечат консервативными  методами. При П. р., непосредственно  угрожающих жизни ребенка (например, атрезии заднего прохода), операцию производят в первые дни после  рождения. В большинстве же случаев  хирургическую коррекцию осуществляют после 6 мес. (расщелены губы) или  в еще более старшем возрасте (П. р. сердца и крупных сосудов, большинство  П. р. мочеполовой системы, опорно-двигательного  аппарата).

Выделяют  массовую и индивидуальную (семейную) профилактику П. р. Массовая профилактика — комплекс мер, направленных на защиту человека от действия мутагенных и  тератогенных факторов, охрану окружающей среды (Охрана окружающей среды) и т.п. Индивидуальная (семейная) профилактика осуществляется путем медико-генетическою консультирования и пренатальной диагностики. 
 

Тератогенез - возникновение пороков развития под влиянием факторов внешней среды (тератогенных факторов) или в результате наследственных болезней.

Причинами развития врожденных пороков являются генетические факторы, неблагоприятные воздействие  внешней среды, действующие непосредственно  на эмбрион и плод (тератогенез), а также сочетание тех и  других причин и факторов. Научно - практические исследования, относя эту патологию  к группе экологозависимых заболеваний. В настоящее время установлено, что среди различных загрязняющих окружающую среду веществ промышленного  производства свойствами нарушать эмбриогенное развитие (формировать врожденные пороки развития) обладают:

- пыль и сажа;

- тяжелые металлы  ( органическая ртуть, свинец, кадмий, никель, хром);

- продукты химического  производства (красители, формальдегид, резино-технические изделия и  т.д.);

- оксиды углерода, серы и азота, сероводорода;

- фтор и фтористые  соединения.

В выбросах автотранспорта наибольшим мутагенным и канцерогенным  эффектом обладает бензин, пирен.

К сожалению, этот перечень веществ определяется в  атмосфере города и на многих рабочих  местах предприятий.

Тератогенные факторы распространены достаточно широко. Исследования показали, что в течение беременности каждая женщина принимает в среднем 3,8 наименования каких-либо лекарственных средств. 10-20 % беременных в США употребляют наркотики. Кроме того, беременные в быту и на работе нередко контактируют с разными вредными веществами.

Расщелина губы (изолированная или в сочетании с расщелиной неба)

Распространенность 1 на 1000 родов. Причину удается установить только в 15% случаев.

Генетические  факторы.

·                     Хромосомные аномалии, преимущественно трисомии.

·                     Амниотические перетяжки.

·                     Расщелины губы и неба наблюдаются примерно при 150 наследственных синдромах, примерно половина из них - это моногенные болезни с аутосомно-доминантным или аутосомно-рецессивным типами наследования.

      Механизмы тератогенеза 
Рассматривается ряд механизмов, ведущих к тератогенезу (Wilson 1977). Среди них: 
 
· Мутационные изменения в последовательности цепи ДНК 
· Хромосомные аномалии, ведущие к структурным или количественным изменениям ДНК 
· Изменение или подавление внутриклеточного метаболизма, например, метаболический блок и недостаток Ко-ферментов, предшественников или субстратов биосинтеза 
· Прерывание синтеза ДНК или РНК  
· Вмешательство в процесс митоза 
· Вмешательство в клеточную дифференцировку 
· Недостаточность межклеточных взаимодействий 
· Недостаточность миграций клеток 
· Смерть клетки вследствие прямого цитотоксического эффекта 
· Воздействие на проницаемость клеточных мембран и осмолярные изменения 
· Физическое разрушение клеток или тканей.

Принимая  во внимание данные механизмы, исследователи  могут обосновать биологически значимые группировки исходов. Это потребует  углубленного изучения потенциальных  тератогенов. В течение некоторого времени обсуждаются, например, взаимоотношения  между канцерогенезом, мутагенезом  и тератогенезом. В перспективе  предстоит оценить влияние профессиональных факторов с указанными видами действия на репродуктивную систему. Следует  выделить наиболее важные позиции: (1) канцерогенные  или мутагенные вещества имеют повышенную вероятность вызывать тератогенный эффект. Предполагается, что при  изучении репродуктивных эффектов особое внимание должно уделяться подобным веществам и (2) действия этих веществ  на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), приводящие к мутации, возможно, являются механизмами как канцерогенеза, так и тератогенеза.

Канцерогенез (лат. cancerogenesis; cancer — рак + др.-греч. γένεσις — зарождение, развитие) — сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли

Биологические механизмы канцерогенеза

Теория  четырёхстадийного  канцерогенеза

Материальным  субстратом опухолевой трансформации  клеток являются различного типа повреждения  генетического аппарата клетки (соматические мутации, хромосомные аберрации, рекомбинации), вызывающие превращение протоонкогенов в онкогены или резко повышающие уровень их экспрессии. Гиперэкспрессия  клеточных онкогенов, вызывающая опухолевую трансформацию, может иметь место  также и в случае стойкого деметилирования  их ДНК при отсутствии каких бы то ни было повреждений самих онкогенов. Следствием данных изменений является возникновение на каком-либо уровне внутриклеточных сигнальных каскадов несанкционированного пролиферативного сигнала, вызывающего бесконтрольное деление клеток. Повреждение генетического материала клетки происходит под воздействием внешних и внутренних канцерогенных факторов, рассмотренных выше. Первичное воздействие канцерогенного фактора на клетку носит название «инициации» и заключается в возникновении потенциально трансформирующего изменения клеточных онкогенов, а также несанкционированном выключении генов-супрессоров или генов, вызывающих апоптоз и активизации генов, препятствующих апоптозу. Внутриклеточные сигнальные каскады устроены таким образом, что нарушение лишь одного из их звеньев вызовет апоптоз клетки, а не её бесконтрольное деление, поэтому для успешного канцерогенеза необходимы изменения многих звеньев, максимально имитирующие влияние цитокинов и устраняющие возможность гибели клетки. Это первая стадия канцерогенеза.

Однако для  осуществления опухолевой трансформации  клетки — «промоции» — необходимо повторное воздействие на клетку или канцерогенного фактора (того же, что вызвал инициацию, или другого), или фактора, не являющегося канцерогеном, но способного вызвать активизацию изменённых онкогенов — промотора. Как правило, промоторы вызывают пролиферацию клеток посредством активизации пролиферативных сигнальных каскадов, прежде всего протеинкиназы С. Промоция — вторая стадия канцерогенеза. Образование опухолей вследствие воздействия онкогенных ретровирусов, привносящих в клетку активный онкоген, эквивалентно осуществлению первых двух стадий канцерогенеза — в этом случае инициация имела место в других клетках иного организма, где изменённый онкоген был захвачен в геном ретровируса.

Появление несанкционированных сигналов является хотя и необходимым, но не достаточным  условием образования опухоли. Опухолевый рост становится возможным лишь после  осуществления ещё одной, третьей, стадии канцерогенеза — уклонения трансформированных клеток от дальнейшей дифференцировки, которое обычно вызывается несанкционированной активностью генов некоторых клеточных микроРНК. Последние препятствуют функционированию белков, отвечающих за протекание специализации клеток; известно, что не менее 50 % опухолей ассоциированы с теми или иными повреждениями в участках генома, которые содержат гены микроРНК. Прекращение дифференцировки возможно также из-за отсутствия цитокинов, необходимых для перехода созревающих клеток на следующий этап специализации (в этом случае присутствие цитокина может вызвать нормализацию и продолжение дифференцировки раковых клеток — процесс, обратный канцерогенезу). Созревание трансформированных клеток приостанавливается, и они — в результате непрерывной пролиферации и подавления апоптоза — накапливаются, формируя опухоль — клон клеток, обладающих рядом особенностей, не свойственных нормальным клеткам организма. Так, в частности, для опухолевых клеток характерен высокий уровень анеуплоидии и полиплоидии, что является результатом нестабильности генома. Также наблюдаются различные нарушения митоза. Клетки опухоли с наиболее распространённым набором хромосом образуют стволовую линию.

В ходе развития опухоли, в силу её генетической нестабильности, происходит частое изменение ее клеточного состава и смена стволовой  линии Такая стратегия роста  имеет адаптативный характер, так  как выживают только наиболее приспособленные  клетки. Мембраны опухолевых клеток не способны реагировать на стимулы  микроокружения (межклеточная среда, кровь, лимфа), что приводит к нарушению морфологических характеристик ткани (клеточный и тканевой атипизм). Сформировавшийся опухолевый клон (стволовая линия) синтезирует собственные цитокины и идёт по пути наращивания темпов деления, предотвращения истощения теломер, уклонения от иммунного надзора организма и обеспечения интенсивного кровоснабжения. Это четвёртая, заключительная стадия канцерогенеза — опухолевая прогрессия. Её биологический смысл заключается в окончательном преодолении препятствий на пути опухолевой экспансии. Опухолевая прогрессия носит скачкообразный характер и зависит от появления новой стволовой линии опухолевых клеток. Прорастая в кровеносные и лимфатические сосуды опухолевые клетки разносятся по всему организму и, оседая в капиллярах различных органов, формируют вторичные (метастатические) очаги опухолевого роста.

Зрелый  эпидермис взрослого  человека состоит из слоев, отличающихся друг от друга, каждый из которых может формировать доброкачественные и злокачественные опухоли. Слой базальных клеток, например, в норме является резервом пролиферирующих клеток, которые являются ответственными за поддержание нормального обмена клеток эпидермиса, достаточного для создания эффективного барьера от окружающей внешней среды.

Себорейный  кератоз и базальноклеточная карцинома — примеры опухолей, которые формируются из клеток базального слоя, подобных базальным кератиноцитам и базалоид-ному эпителию волосяной матрицы. Хотя ясно, что эти клетки опухоли не идентичны нормальным базальным или матричным клеткам, оценка структурных и антигенных характеристик последних часто облегчает распознавание и изучение опухолей. Шиповатый слой, располагающийся непосредственно над слоем базальных клеток, состоит из крупных полигональных клеток и представляет собой участок активного синтеза белков кислого кератина (из чего следует розово-красная окраска их цитоплазмы). Клетки плоскоклеточного рака часто повторяют свойства клеток шиповатого слоя эпидермиса. Верхние слои зернистых клеток и роговой слой представлены или клетками, имеющими ядро, которые содержат гранулы ке-ратогиалина в цитоплазме, или безъядерными клетками, в цитоплазме которых выявляются плотно упакованные частицы цитокератина с высокой молекулярной массой. Эти слои являются участками конечной дифференциров-ки эпидермальных клеток, так как доказано синтезирование ими белка клеточной оболочки — инволюкрина.

Опухоли, которые синтезируют кератин в ассоциации с дифференцировкой зернистого слоя (например, некоторые хорошо дифференцированные инвазивные плоскоклеточные раки) сохраняют первичный эпидермальный тип дифференцировки, в отличие от других, способных к формированию рогового слоя непосредственно без признаков предыдущего зернистого слоя. Эта последняя группа больше напоминает тип формирования кератина, характерного для перешейка нормальных волосяных фолликулов и, соответственно, называется пилоидной или трихолеммальной кератинизацией. Кератоакан-тома — пример кожной опухоли, которая часто имеет згу форму синтеза кератина.

Тенденция к транспорту меланина между меланоцитами и кератиноцитами сохраняется в некоторых эпидермальных опухолях, что создает сложности в их распознавании и дифференциальной диагностике с первичными меланоцитарными опухолями. Таковым является пигментированный себорейный кератоз, развивающийся как результат увеличенного транспорта меланина . С другой стороны, в светлых клетках акантомы вообще не выявляется меланин в пролиферирующем эпителии, что, возможно, связано с блоком в передаче пигмента.