Наследственные генные болезни

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ  ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Наследственные  генные болезни обусловлены генными  мутациями, изменяющими генетический код синтеза белков. Генные мутации возникают, когда последовательность нуклеотидов в ДНК гена изменяется. Существуют два основных класса генных мутаций: замена пар нуклеотидов, когда одна или несколько нуклеотидных пар в ДНК заменяются другими; мутация со сдвигом рамки считывания, обусловленные вставкой или выпадением одного или нескольких нуклеотидов. Замены пар оснований в нуклеотидной последовательности структурного гена часто приводят к замене одной аминокислоты в полипептидной цепи, определяемой одним геном. Мутации со сдвигом рамки считывания сильно изменяют последовательность аминокислот в транслируемом белке.

    Нарушение синтеза белка при мутации  соответствующего гена приводит к количественному  или качественному изменению  белка в организме. Генные мутации у человека являются причинами многих форм наследственной патологии. Если изменяется белок–фермент, выполняющий каталитическую функцию, то нарушается сложная цепь превращения вещества в организме: ген → фермент → биохимическая реакция → признак.

    В биологической литературе такого рода изменения принято называть биохимическими мутациями, в медицинской литературе их называют наследственными дефектами  обмена веществ или наследственными  энзимопатиями. Функциональная неполноценность ферментной системы ведет к резкому нарушению определенного биохимического процесса или биохимическому блоку. Метаболический блок можно определить по накоплению в организме вещества, которое образуется на стадии, предшествующей этому блоку (схема 1).

    Выпадение одного единственного метаболического  звена приводит к серьезным вторичным  расстройствам обмена веществ и  к множественным патологическим изменениям в организме.

 

    Степень снижения активности фермента может  быть разной как при различных энзимопатиях, так и при данной энзимопатии. Снижение активности фермента или его отсутствие может быть обусловлено разными мутациями, происходящими в разных кодонах гена.

    Кроме того, снижение активности фермента может  быть связано с мутационным дефектом одного из компонентов ферментной системы. Следовательно, одни и те же биохимические  изменения могут быть вызваны  аллельными мутациями или мутациями  в нескольких неаллельных генах. Таким образом, одна и та же энзимопатия может иметь несколько генетических форм. Это явление получило название генетической гетерогенности.

    Широкая генетическая гетерогенность энзимопатии в значительной мере определяет изменчивость их клинических проявлений. Однако только особенностями мутационного гена нельзя объяснить неодинаковое проявление болезни у разных больных. В значительной степени ген проявляется во взаимосвязи с другими генами, вне зависимости от передающихся в семье. Эти гены могут усилить или затормозить проявление основного гена. Они могут изменить феномен наследственной болезни. Основной ген, в свою очередь, влияет на проявление других генов, благодаря чему у больного могут выявляться дополнительные, несвойственные основному заболеванию симптомы.

    Таким образом, эффект мутантного гена можно  рассматривать, как многоступенчатый процесс, первой ступенью которого является первичный биохимический дефект, второй – вовлечение в процесс других ферментных систем и развитие сложных метаболических расстройств, третий – формирование клинического феномена болезни.

    Следует, однако, помнить, что проявление действия гена в целостном организме в  определенной степени зависит также  от индивидуального состояния ряда функциональных систем и факторов внешней среды, которые могут применять проявление отдельных симптомов болезни. Особенно опасно, если такие факторы оказывают свое действие в самом раннем возрасте, когда мозг ребенка особенно чувствителен к различным биохимическим нарушениям. По количеству затронутых мутацией генов выделяют моногенные и полигенные болезни. Моногенные болезни обусловлены мутацией в одном гене. Полигенные болезни обусловлены сложным взаимодействием многих генов с факторами среды.

    Для наследственных моногенных болезней характерны три типа наследования: аутосомно–рецессивный, аутосомно–доминантный и Х–сцеплен-ный. 

Моногенные болезни, наследуемые

по аутосомно–рецессивному типу 

Для аутосомно–рецессивного типа наследования характерно:

• Мутантный ген проявляется только у гомозигот по рецессивному гену.
• Если родители гетерозиготны, то вероятность рождения больного ребенка составляет 25%.
• При анализе родословной мутантный ген проявляется не в каждом поколении.
• Вероятность проявления мутантного гена возрастает в родственных браках.
• Частота проявления мутантного гена у лиц женского и мужского пола одинакова.

 

    Фенилкетонурия (ФКУ) – наследственное заболевание обмена, характеризующееся поражением ЦНС и прогрессирующим, особенно в первые 2–3 года жизни, слабоумием. Фенотипически здоровые родители больного ребенка являются гетерозиготными носителями мутантного гена. Частота заболевания в Европе в среднем составляет 1: 10 000 новорожденных, распространенность носителей гена в популяции 1: 50. ФКУ наблюдается примерно у 1% умственно отсталых лиц: чем тяжелее в социальном плане контингент обследуемых, тем чаще выявляют заболевание.

    Заболевание обусловлено мутацией гена, контролирующего  синтез фермента фенилаланингидроксилазы, который обеспечивает превращение поступающего в организм с пищей фенилаланина в тирозин (схема 2).

    Нарушение последнего процесса приводит к резкому  повышению содержания фенилаланина в сыворотке крови и спинномозговой жидкости, при этом отмечают дефицит тирозина, что определяет недостаточный синтез катехоламинов, гормона щитовидной железы и меланина, при недостаточном количестве которого наблюдается слабая пигментация кожи и волос. При ФКУ нарушается также обмен триптофана и синтез серотонина, что губительно действует на нормальное функционирование нервной системы. Ген РАН локализован на хромосоме 12q22.

    Дети  с ФКУ рождаются с полноценным  головным мозгом, так как биохимические процессы  плода осуществляются за счет процессов в организме матери. Возникающие после рождения биохимические нарушения оказывают токсическое воздействие на нервную систему, в результате чего нарушаются процессы миелинизации, развитие и рост мозга.

    Нарастание  интеллектуального дефекта сочетается с отставанием в физическом развитии, часто с признаками умеренной  микроцефалии. Характерен внешний вид больных (блондины со светлой кожей и голубыми глазами) и отдельные диспластические признаки (высокое небо, эпикант, деформация ушных раковин).

    При этом отмечают следующие неврологические  нарушения: мышечную гипертонию, повышение  сухожильных рефлексов, гиперкинезы, тремор пальцев рук, атаксию, нарушения  черепно–мозговой иннервации. В более редких случаях имеет место мышечная гипотония; судорожный синдром наблюдается у 20–50% больных. 

      

    Уровень интеллектуального развития колеблется от нормы до глубокой идиотии. Прогредиентность динамики слабоумия наиболее выражена в первые 2–3 года жизни. Больные отличаются инертностью, недостаточной целенаправленностью с характерными нарушениями внимания, памяти, недоразвитием гностических функций и пространственных представлений.

    Отмечается  также выраженное недоразвитие речи и нарушения звукопроизношения. Нарушения речи обычно сопоставимы с глубиной интеллектуального дефекта.

    Гомоцистинурия обусловлена отсутствием или снижением активности фермента цистатионинсинтетазы, необходимого для синтеза цистатионина из гомоцистеина и серина. Этот метаболический блок представлен на схеме 3. Ген локализован на хромосоме 21q22. 

 

Дефект  генетически гетерогенен. Существуют две формы, различающиеся по отношению к витамину В₆: пиридоксинзависимая и пиридоксинрезистентная. Описаны случаи заболевания, вызванные дефицитом других ферментов. Частота заболевания среди новорожденных колеблется от 1:80 000 до 1:180 000. Среди умственно-отсталых частота гомоцистинурии достигает 0.3%. В контингенте умственно отсталых с дефектами зрения – 2.6%.

    Клиническая картина полиморфна, но вместе с  тем наиболее типичным симптомокомплексом считается сочетание умственной отсталости с дефектами зрения (эктопия хрусталика, катаракта, миопия) и костной системы (удлинение трубчатых костей при укороченном туловище, деформация суставов, вальгусная деформация стоп, крыловидные лопатки). Внешними, наиболее выраженными признаками являются мягкие светлые волосы, голубые радужки, диспропорциональность телосложения с укорочением туловища и удлинением конечностей в сочетании со многими стигмами дизэмбриогенеза (воронкообразная грудная клетка, остеопороз костей и др.). Поражение соединительной ткани, механизм которого еще не ясен, определяет сходство гомоцистинурии с болезнью Марфана. Существует предположение о патогенетической роли в патогенезе гомоцистинурии дефицита меди.

    Нервно–психические  нарушения при этом заболевании  отмечаются в 75% случаев. Описаны легкие (пограничные) и глубокие формы умственной отсталости с инертностью нервных  процессов, недостаточной критичностью, расстройством речи. В ряде случаев  отмечены двигательные нарушения в  виде параличей и парезов. Нарушения речи включают общее недоразвитие, косноязычие, дизартрию.

    Биохимическая диагностика направлена на качественное определение цистина и гомоцистина в моче, а также количественное определение метионина и гомоцистина в плазме на аминокислотном анализаторе. С целью ПД определяется активность цистатионинсинтетазы в культуре амниотических клеток. Лечение заключается в диете, бедной метионином. При пиридоксинзависимой форме заболевания эффективна терапия большими дозами витамина В₆.

    Галактоземия обусловлена нарушением обмена галактозы. Этот метаболический путь представлен на схеме 4. Ген, контролирующий синтез фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза локализован на хромосоме 9р13. Генная мутация в гене приводит к дефициту фермента и к биохимическому блоку на этапе галактозо-1-фосфат. Биохимический катагенез болезни включает накопление галактозы и галактозо–1–фосфата в разных тканях и в крови. Вторичным эффектом является нарушение использования глюкозы в печени, почках и головном мозге.

      

    В выраженных случаях клинические  проявления отмечаются уже с первых дней жизни ребенка в виде расстройств пищеварения и признаков интоксикации (гипотрофия, рвота, понос, отказ от кормления), желтухи с увеличением размеров печени, двусторонней врожденной катаракты. Иногда катаракта возникает несколько позже – на 4–7-й неделе жизни.

    При некоторых моносимптомных формах эти проявления выражены нерезко, отмечаются либо умственная отсталость, либо катаракта в сочетании с непереносимостью молока. В более тяжелых случаях наблюдается сложный дефект – сочетание умственной отсталости с нарушением зрения (слепота). При рано начатом лечении диетой дети могут развиваться нормально.

    Диагностируют галактоземию с использованием комплекса диагностических средств (в настоящее время создана система ее раннего выявления). Для предупреждения тяжелых нервно–психических отклонений разработана безлактозная диета.